Early Check是在美国北卡罗莱纳州进行的一项大规模NBS试点项目，于2018年正式启动[1]，旨在提供标准NBS以外的免费疾病筛查，以更早地发现患有罕见病的新生儿，加速获取罕见病早期自然病史的数据。
自开展以来，Early Check筛查的疾病已从最初的脊髓性肌萎缩症（SMA）和脆性X综合征（FXS）2种遗传病，逐步增加到约200种。目前已有27,000多名新生儿参与该项目，参与者可选择不同疾病组合进行筛查。随着研究的拓展，Early Check团队也已开始使用全基因组测序补充其筛查研究，并提供Ⅰ型糖尿病的基因组测序和遗传风险评分。
目前，Early Check项目仅为在北卡罗来纳州出生的新生儿提供服务，不需要额外的血液样本，只需对来自参与者（1天至4周大的婴儿）的现有干血斑（DBS）样本的残留血液进行筛查，并为筛查呈阳性的参与者免费提供确认检测[2]。大多数父母在婴儿3-4个月大之前可获得Early Check的初步检查结果[3]。
来源：参考资料[1]
新生儿测序为疾病早期检测
打开了大门
在北卡罗来纳州，NBS目前涵盖60种疾病，Early Check项目可提供约200种罕见病的额外自愿筛查，包括SMA、FXS和杜氏肌营养不良症（DMD）等[1]。
事实上，Early Check项目纳入筛查的疾病并非一成不变，而是随研究进展而变化。该项目最初筛查的疾病包括SMA和FXS，后续逐步纳入了DMD和导致肌酸激酶（CK-MM）水平升高的相关神经肌肉疾病等。
SMA的发病率约为1/10,000，DMD男性约为1/4000-5000，FXS男性约为1/4,000，女性约1/4,000-6,000[2]。已有证据表明，许多罕见病的延迟诊断可能会对错过治疗或干预的儿童和受影响的家庭产生负面健康后果。早期诊断促进了相应的治疗，如果在症状出现前实施，可能效果最好。SMA有一种经批准的治疗方法（nusinersen）已被证明可以改善婴儿型SMA患儿的预后。此外，与病程较长的婴儿相比，病程较短的婴儿在开始使用nusinersen治疗后，预后有所改善，表明早期识别SMA将有益于受影响的婴儿。同时，基因疗法Zolgensma已获批用于治疗SMA。对于FXS，虽然有证研究据表明早期干预可能会改善患者结果，但尚没有获得批准的治疗方法。鉴于FXS患者的平均诊断年龄在三岁以上，通过新生儿筛查进行早期识别可能对儿童有益。DMD传统上使用物理疗法、皮质类固醇和ACE抑制剂治疗。自2016年以来，FDA批准了Eteplirsen、皮质类固醇Emflaza、Vyondys 53和Viltepso疗法用于治疗DMD。
目前，Early Check基于筛查的约200种罕见病，划分了3组可选择的筛查组合[1,4]：
组合1为约180种可治疗的罕见病，意味着早期治疗可以预防最严重的症状；
组合2为约30种有潜在治疗方法的罕见病，意味着治疗可能无法预防最严重的症状，或者新的治疗方法仍在研究中；
组合3为筛查患Ⅰ型糖尿病的风险，这是一种可治疗的常见儿童疾病。
研究团队会针对参与者父母选定的一组疾病对新生儿进行筛查，主要有三个目标：1）制定并实施识别受影响婴儿的方法；2）解决筛查对阳性婴儿和家庭的影响；3）评估Early Check筛查的可行性和益处[2]。
“父母可以选择他们希望对婴儿进行哪组疾病筛查，”RTI发言人Cobey Culton表示。“通过对新生儿进行测序，我们能够在早期发现潜在的健康问题，以便婴儿能够接受适当的治疗，从而改善健康状况。”[5]
早了解早干预，
超27,000名新生儿接受了筛查
Early Check项目的研究方法采用了以用户为中心的设计，是由一个多学科团队创建的，包括健康沟通、知情同意、临床遗传学、行为科学、用户界面开发和生物伦理学领域的专家[4]。资料显示，Early Check参与者报名的主要原因是想知道自己的孩子是否患有所筛查的疾病之一，“I would rather know than not know”。同时，许多参与者认为，尽早了解病情有助于提前做好干预准备，并为孩子寻求必要的资源或治疗。[6]
“这似乎是一个可以更多地了解我们孩子的好机会，如果能发现我们还没有意识到的遗传病就更好了。”
“为了解孩子以及选择如何帮助他们，能做的筛查越多越好……预见到的越多准备得越充分，就能为早期治疗做好准备。”
图：让宝宝参与Early Check的重要原因，来源：参考资料[6]
截至2023年9月，北卡罗来纳州已有27,000多名新生儿接受了包括SMA、FXS和DMD在内的罕见遗传病筛查[5]。其中，在早期纳入的近14,000名新生儿中，Early Check确定了三名患有SMA的婴儿。对这些婴儿的早期诊断使他们能够尽早接受挽救生命的治疗，帮助获得更好的健康结果。2021年5月，SMA已被添加到北卡罗来纳州标准NBS的疾病筛查列表中，这意味着所有在该纳州出生的婴儿都可以在出生时进行SMA检测[7]。
此外，Early Check团队还完成了一项子研究，提供获取导致FXS额外基因数据的筛查选择。具体而言，是检测婴儿是否携带对其学习发育具有不确定影响的相关基因预突变。这种不确定性是为什么在子研究中单独提供预突变结果的原因。
Early Check项目扩展到
基因组测序领域
自临床遗传学早期发展以来，遗传学家一直设想有一天“可以在新生儿出生时就对其所有DNA进行测序，以筛查医学疾病”。现在，基因组测序使得一次筛查数百种疾病成为可能。
目前，Early Check项目已扩展到基因组测序领域，评估将基因组学用于NBS的可行性。
2023年10月，Early Check团队在Genetics in Medicine发表了最新研究进展[8]。研究团队筛查了13,354名新生儿，确定了2名DMD患儿。结果表明，CK-MM筛查和DMD测序相结合能够可靠地识别患有DMD/BMD（贝式肌营养不良）的新生儿。此外，将重复CK-MM检测结合到筛选算法中，可以大大提高基于CK-MM筛选的PPV，减少对测序的需求。
与靶向测序相比，全基因组测序可提供高分辨率的基因组碱基图谱，捕获靶向测序可能遗漏的大型或小型变异，在儿童出现症状之前检测出罕见遗传病，有望通过早期干预改善其健康状况。
来源：Illumina官网
2023年9月，Early Check团队宣布与Illumina和GeneDx合作，使用全基因组测序来扩大其筛查列表中的疾病数量[9]。GeneDx将利用Illumina的全基因组测序技术进行基因组筛查和分析，补充Early Check的筛查研究，包括Ⅰ型糖尿病的基因组测序和遗传风险评分。
“这是美国首次在全州范围内进行Ⅰ型糖尿病基因组测序和遗传风险评分的研究。”该项目负责人、RTI国际高级研究科学家Holly Peay表示。“随着研究规模的扩大，Early Check的目标是在2024年每周筛查100名婴儿，约对5000名新生儿进行测序，并将继续扩大其基因panel，并可能考虑增加另一个多基因风险评分。在接下来的几年中，将对更多的新生儿进行测序。”[3,10]
当一种罕见的遗传病被Early Check筛查确认后，患者家庭会收到信息和遗传咨询，北卡罗来纳大学医学院的临床医生将该新生儿推荐给全州的专家，帮助制定治疗计划。对于Ⅰ型糖尿病风险较高的婴儿，其家庭和医疗提供者将收到教育信息和额外的测试。[9]
RTI杰出研究员、Early Check首席研究员Don Bailey表示：“北卡罗来纳州的每一个婴儿都可以参与Early Check，这对于未来改善患有严重疾病婴儿的生活具有巨大的潜力。”[7]
近年来，针对罕见病的新疗法正在快速发展。症状前治疗可能是最有效的治疗，而新生儿筛查最有可能识别症状前婴儿。未来，随着研究的推进，Early Check将继续纳入新的疾病类型，同时，随着相关研究进展和/或某疾病被纳入国家NBS（如SMA），一些疾病可能会从其列表中删除。此外，Early Check还将提供基础设施，以促进研究转化和临床试验。
参考资料：
[1] https://www.earlycheck.org/
[2]https://ichgcp.net/clinical-trials-registry/NCT03655223
[3] https://www.earlycheck.org/how-early-check-works/
[4]https://www.genomeweb.com/molecular-diagnostics/international-newborn-genome-sequencing-projects-discuss-differences-future
[5]https://medcitynews.com/2023/09/genome-sequencing-newborn-screening-rare-disease-rti-international-unc/
[6] Peay HL, Gwaltney AY, Moultrie R, Cope H, Boyea BL‐, Porter KA, Duparc M, Alexander AA, Biesecker BB, Isiaq A, Check J, Gehtland L, Bailey DB and King NMP (2022) Education and Consent for Population-Based DNA Screening: A Mixed-Methods Evaluation of the Early Check Newborn Screening Pilot Study. Front. Genet. 13:891592. doi: 10.3389/fgene.2022.891592
[7]https://www.rti.org/news/three-babies-spinal-muscular-atrophy-have-bright-futures-early-check
[8] Katerina S. Kucera, Beth Lincoln Boyea, Brooke Migliore, et al. Two years of newborn screening for Duchenne muscular dystrophy as a part of the statewide Early Check research program in North Carolina. Genetics in Medicine, 2023. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gim.2023.101009
[9]https://www.genomeweb.com/clinical-sequencing/research-triangle-institute-partners-genedx-illumina-expanded-newborn-screening
[10]https://www.genomeweb.com/molecular-diagnostics/international-newborn-genome-sequencing-projects-discuss-differences-future
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本文转自测序中国公众号
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