“肠道菌-胆汁酸-脑"代谢轴可能参与阿尔茨海默病和肝性脑病的发病机制
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近日，贾伟教授与上海中医药大学李后开研究员,以及美国杜克大学脑科学研究院(Duke Institute for Brain Sciences)的Rima KaddurahDaouk教授联合在国际学术期刊Medicinal Research Reviews(IF=9.79)在线发表了题为"The potential role of the gut microbiome‐bile acid‐brain axis in the development and progression of Alzheimer’s disease and hepatic encephalopathy"的专家论述(Expert Insights)[1]。该文章结合最新的临床与基础研究数据, 对阿尔茨海默(Alzheimer’s disease, AD)与肝性脑病(hepatic encephalopathy)发病中的肠道菌群紊乱、外周与中枢胆汁酸、胆固醇代谢异常等共性机制进行了阐述，提出了"肠道菌群-胆汁酸-脑"关系轴可能是AD/肝性脑病发病及干预靶标的假说。
该专家论述主要观点取材于2018年贾伟教授团队发表于EBioMedicine的关于肝性脑病机制性研究文章[2]以及2019年与Rima Kaddurah-Daouk教授合作发表于Alzheimer’s & Dementia的关于AD-胆汁酸代谢组的两篇研究文章[3-4]。最新的AD假说提示病毒和细菌会促进疾病的发生。大脑和肠道之间双向生化信号传导对各种神经退行性疾病和精神疾病具有一定作用，如几种AD动物模型研究显示肠道细菌可能在β-淀粉样蛋白病理过程中起作用，肠道菌群的紊乱会促进AD的发生。
肝脏胆固醇代谢被认为在AD中起关键性作用,并且胆固醇代谢相关基因(e.g.,BIN1,CLU,PICALM, ABCA7, ABCG1, 以及SORL1)也是全基因组关联研究鉴定的最佳AD易感基因位点。肝脏胆固醇通过胆汁酸(BA)的产生而被清除，胆固醇在肝脏生成的初级胆汁酸包括胆酸9CA）、鹅去氧胆酸（CDCA）以及CA、CDCA与甘氨酸(glyco）、牛磺酸（tauro-）结合形成的GCA GCDCA、TCA和TCDCA。在食物的刺激下，从胆囊分泌到小肠的初级胆汁酸参与脂肪、维生素类营养食物的消化和吸收，同时在小肠肠道细菌的作用下发生去结合、去羟基、氧化还原等多步代谢反应，生成去氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)等次级胆汁酸。一些疏水性胆汁酸，如DCA等对细菌的生长也产生直接的抑制作用，对肠道菌群的结构组成发挥重要的调节作用[5]。
有意思的是，几乎所有在肠肝循环中的胆汁酸都在脑组织中检测到，提示人体中可能存在着贯穿肠道菌-肝-脑的胆汁酸代谢轴并且与神经退行性病变机制有关。
肠道菌群是当前生命科学研究的热点领域，越来越多的临床与基础研究数据表明，肠道菌群紊乱与包括AD/肝性脑病在内的多种中枢神经系统疾病的发生发展密切相关，但是，肠道菌群紊乱在AD/肝性脑病等中枢神经系统疾病发生的确切作用与机制仍不清楚，也备受争议。该述评文章提出，中枢与外周的胆汁酸、胆固醇稳态失衡可能是肠道菌群参与AD/肝性脑病等疾病的重要途径。最新研究显示肠道菌群紊乱可以增加肠道通透性、促发系统性炎症和免疫反应、增加血脑屏障（BBB）的通透性，进而导致神经炎症和Aβ纤维沉积，诱发AD形成。同样，肝性脑病的发病机制也十分复杂，除了高血氨因素以外，肠道菌群紊乱所诱发的肠壁通透性增加和神经炎症反应也被认为是重要的促发因素。有趣的是，越来越多的研究证据表明无论是肠道菌群的相对组成，还是菌群代谢物的含量在AD/肝性脑病患者或模型动物中都显示出明显的特征性变化，提示未来针对肠道细菌结构和功能两方面探索AD/肝性脑病防治新策略的潜力。该述评文章提出的“肠道菌群-胆汁酸-脑”关系轴为AD/肝性脑病的治疗提供了新的思路，并指出了该领域研究所面临的挑战及未来的方向。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，构成老年痴呆症的主要原因。《2018年世界阿尔茨海默病报告》显示，全球约有4680万名AD患者，预计每20年患病人数将翻一倍，到2030年将达到7470万人。我国AD患者已超过千万，居世界首位。由于AD的发病机制尚无定论，目前临床上缺乏有效治疗手段，患者人群巨大，已经成为社会负担最重的疾病之一。研究显示，AD的轻度认知障碍（MCI）在65岁以上人群中患病率为10%至20%，向AD转化的累积概率为33%。因此，对于AD以及AD前期的MCI的早期诊断和及时干预，将把防治AD疾病的关口前移，可望有效延缓AD疾病的进展，降低家庭的负担，对于整个社会和医学发展都有意义。
参考文献
1. Jia, W.*, Rajani, C., Kaddurah-Daouk, R. Li, H.K.*, The potential role of the gut microbiome-bile acid-brain axis in the development and progression of Alzheimer’s disease and hepatic encephalopathy. Medicinal Research Reviews, online published DOI: 10.1002/med.21653, 2019.
2. Xie, G.X., et al. Dysregulated bile acid signaling contributes to the neurological impairment in murine models of acute and chronic liver failure. EBioMedicine, 37:294-306, 2018.
3. Xie, G.X., et al. Dysregulated bile acid signaling contributes to the neurological impairment in murine models of acute and chronic liver failure. EBioMedicine, 37:294-306, 2018.
4. Nho, K., et al. Altered bile acid profile in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease Relationship to neuroimaging and CSF biomarkers. Alzheimer’s & Dementia, 15(2), 232-244, 2019.
5. Jia W, Xie G, Jia W. Bile acid-microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis. Nature reviews Gastroenterology & hepatology. 15(2):111-28;2018;
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