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Cell | 胰腺癌中神经元释放丝氨酸以维持mRNA翻译
胰腺导管腺癌（PDAC）患者常见症状之一是神经性疼痛，有研究表明通过手术去神经或用辣椒素切除神经可提升PDAC荷瘤小鼠的存活率，佐证了神经元在PDAC发展过程中的促癌作用。也有报道发现，来自背根神经节和交感神经的感觉神经元会加速PDAC肿瘤发生，而胆碱能神经则抑制其生长。但是迄今为止，神经支持PDAC肿瘤发生的机制尚不清楚。
(1) 通过微流体设备培养小鼠背根神经节细胞并将轴突从神经元体中分离出来，模拟体内环境使肿瘤细胞仅与轴突接触，结果发现轴突侧培养基中多种氨基酸（丝氨酸（Ser）、甘氨酸(Gly)等）水平上升。表明轴突可以将AA释放到营养缺乏的环境中；
(2) 人类PDAC细胞更依赖于外源丝氨酸，在Ser/Gly缺乏的培养基中与神经轴突共培养时，外源丝氨酸（exSer）依赖性PDAC细胞恢复了增长。表明神经元能够通过其轴突释放足够水平Ser代谢以维持PDAC细胞生长；
(3) 将所有的丝氨酸密码子都替换为六个丝氨酸密码子中的一个。发现含有TCC和TCT-Ser密码子荧光强度下降最大，同时这两个密码子会发生核糖体停滞。表明丝氨酸缺乏降低了TCC和TCT丝氨酸密码子编码序列（CDS）的mRNA翻译效率；
(4) 将exSer依赖性PDAC细胞注射到裸鼠胰腺中，Ser/Gly缺乏饮食组肿瘤明显更小，同时小鼠的交感神经和感觉神经增加了肿瘤神经支配，表明PDAC细胞出现了更强的神经浸润；
(5) TRK受体抑制剂LOXO-101可降低肿瘤神经支配，同时Ser/Gly缺乏饮食组小鼠肿瘤重量、增值和神经支配均出现下降。表明LOXO-101通过阻断神经支配来降低小鼠的PDAC肿瘤负荷。
Neurons Release Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer. Cell .2020. doi:10.1016/j.cell.2020.10.016.
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Cell Metabolism | 线粒体底物偏好性的改变并非肌肉胰岛素抵抗的“元凶”
目前，“ 代谢不灵活性”被广泛认为是导致肌肉胰岛素抵抗的原因。Kelley等研究提出，肌肉组织在禁食状态下主要利用脂肪氧化供能，而在胰岛素刺激的状态下倾向于利用葡萄糖氧化来供能，这种糖脂代谢的自由切换被称作“代谢灵活性”。而胰岛素抵抗的个体则丧失了这种代谢的灵活性，使得肌肉组织在胰岛素刺激下无法调整对于底物的偏好性。而肌肉组织胰岛素抵抗与底物偏好性改变的关系尚不清楚。
(1) 给大鼠注射13C标记葡萄糖,通过检测标记的丙氨酸和谷氨酸来表示线粒体丙酮酸脱氢酶通量（VPDH）占线粒体柠檬酸合酶通量（VCS）的比例，进而反映葡萄糖氧化占总线粒体氧化的比重。结果发现，无论正常组，还是胰岛素抵抗的大鼠骨骼肌，在胰岛素刺激下，VPDH/VCS比值均显著升高，胰岛素抵抗大鼠的肌肉线粒体底物偏好无显著改变；
(2) 为进一步证明肌肉组织胰岛素抵抗与底物的偏好性无关，短时间内给大鼠注射脂肪乳剂来升高体内游离脂肪水平以显著降低VPDH/VCS比值，结果发现，肌肉组织胰岛素抵抗未发生改变，这表明，改变底物并不会影响肌肉组织的胰岛素抵抗；
(3) 在胰岛素抵抗人群与胰岛素敏感人群中，VPDH/VCS比值无显著差异，与大鼠中观察到的结果一致。与正常人群相比，在胰岛素刺激下，胰岛素抵抗人群的总线粒体氧化水平(VCS)降低，而两组中的VPDH/VCS比值降低幅度是一致的，这表明，胰岛素抵抗人群的总线粒体氧化水平降低是由线粒体功能异常所致，与底物偏好性无关；
(4) 胰岛素抵抗人群中，肌肉组织中糖原合成的水平以及葡萄糖吸收水平是降低的，推测胰岛素抵抗可能主要是糖原合成受阻所致。该研究成果为肌肉胰岛素抵抗的分子机制提供了新的认识。
Dissociation of Muscle Insulin Resistance from Alterations in Mitochondrial Substrate Preference. Cell Metabolism.2020. doi: 10.1016/j.cmet.2020.09.008.
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Circulation | 代谢重构揭示运动介导的健康益处原因
研究发现急性运动期间循环分子（包括外泌体、代谢物、蛋白质等）在运动诱导的心脏代谢益处中发挥重要作用。急性运动期间功能性生物标志物的偏移可能是人类生理学的有力探针，但大多数研究仍然受到样本量小、运动期间多维生理反应模式的不完全表型表征以及与长期结果缺乏联系的限制。想要了解运动如何改善人类健康，有必要将对运动的不同生理反应与潜在的分子生理学联系起来。
(1) 对弗雷明汉心脏研究（FHS）的参与者进行静息运动（n = 471）和高峰运动（n = 411）循环代谢组分析，发现588种代谢物中有502种（85%）发生显著变化。另一个单独的FHS样本鉴定到的177种代谢物中164种代谢物（92.6%）发生了一致变化；其中与胰岛素抵抗相关的代谢物出现减少如谷氨酸、支链氨基酸，与脂解、一氧化氮生物利用度和脂肪褐变以及与心脏代谢风险相关代谢产物增加；
(2) 代谢物水平的动态变化因BMI和性别而异，与年龄相关性不高。在BMI较高的个体中，某些代谢物的有利偏移量有所减弱，如DMGV（二甲基胍戊酸）随运动而降低，但在BMI较高人群中降低不明显；不同性别对运动的代谢反应不同，女性心脏代谢健康相关的某些代谢产物的有利变化更大；
(3) 在年龄和性别校正后，发现不同的运动前代谢物水平与体能的不同生理维度（如通气效率、运动血压、整体有氧运动能力）存在相关，其中全球有氧能力（峰值Vo2）与最大数量的代谢物相关；
(4) 与长期心血管预后相关的运动综合反应的代谢物特征分析中，确定了4个代谢物变量与每个CPET变量的相关性。其中，在中位23年的随访中发现2个代谢物变量与总死亡率相关。
Metabolic Architecture of Acute Exercise Response in Middle-Aged Adults in the Community .Circulation. 2020.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050281.
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Nature | 人类血清代谢组参考图谱
血清代谢组对疾病的研究具有重要意义，因为它包含了大量疾病相关生物标志物。在这些标志物中，有些是内源产生的，有些则是从环境中摄取的。部分标志物的来源是已知的，如高度遗传性的代谢物，受肠道菌群、生活方式和饮食影响的代谢物。然而，大多数代谢物的关键决定因素仍是未知的。
(1) 对491名健康志愿者的血清进行非靶向代谢组学研究，深度鉴定1251种代谢物，包括脂质、氨基酸、外源化合物、碳水化合物、多肽、核苷酸以及其他未识别的化合物。其中498种代谢物能在所有样品中能被检测。同时收集了志愿者的临床指标、饮食、生活方式、遗传学及肠道菌群特征；
(2) 应用机器学习算法，根据宿主遗传、肠道微生物组、临床参数、饮食、生活方式和人体测量等因素对超过76%的代谢物进行了有统计学意义的预测。其中，饮食和微生物组的预测能力最强，每一种都能解释数百种代谢产物。其中，肠道菌数据具有30.8%的较高预测效度，提示肠道菌数据在预测及决定血清代谢物水平上具有重要意义；
(3) 使用来自TwinsUK和IMI-DIRECT两个队列的独立数据集检验模型的准确性，发现来自TwinsUK的107个预测代谢物中，95个可以得到复制，而来自IMI DIRECT的50个预测代谢物中，28个可以得到复制，表明本研究构建的模型可独立于人群及数据库采集方式对血清代谢物和肠道菌之间的关联进行准确预测；
(4) 研究人员比较了饮食或肠道菌对血清代谢物可释方差的预测，发现绝大部分代谢物均可分别被饮食或肠道菌独立预测，提示肠道菌可独立于饮食因素来调控这些血清代谢物的生成。使用特征归因分析来推测每个预测的驱动因素，并预测饮食和肠道菌之间的相互作用，并采用临床随机试验验证了某些相互作用的因果关系。当对健康志愿者进行全麦面包饮食干预后，模型预测的和面包饮食正相关的血清标志物水平显著上升；
(5) 总的来说，此研究构建了循环代谢物水平的预测模型，揭示了超过800种代谢物的潜在决定因素，为不同条件下代谢物变化的机制及设计操纵循环代谢物水平的干预措施铺平了道路。
A reference map of potential determinants for the human serum metabolome. Nature. 2020. doi：10.1038/s41586-020-2896-2.
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Nature Communication | 慢性阻塞性肺病患者肠道微生物组和代谢组变化
慢性阻塞性肺病(COPD)是全球三大死亡原因之一，表现为逐步进展的炎性肺病，且无治疗方法。已有报道肺微生物有助于COPD的进展，但肠道微生物对COPD的影响仍不清楚。
(1) 收集28例COPD患者和29例匹配的健康对照粪便样本进行16S基因测序分析，结果显示两组间的菌群结构有明显差异，而α多样性无显著区别；
(2) 进一步采用宏基因组验证16S测序结果，两组间鉴定出146个差异菌种。多个菌种，包括链球菌sp000187445、前庭链球菌和Lachnospiraceae家族的多个成员，均与肺功能下降相关；
(3) 粪便样本非靶向代谢组学研究结果显示两组间代谢轮廓差异明显，采用线性模型调整协变量（年龄，性别和BMI）后，筛选出16种显著差异代谢物（脂质，氨基酸或异种生物）；
(4) 构建COPD相关的菌群-代谢物互作网络，将链球菌parasanguinis_B和COPD相关代谢物（N-乙酰谷氨酸和N-氨甲酰谷氨酸）进行了相关分析；
(5) 本研究表明了COPD患者肠道微生物组及粪便代谢组与健康个体之间的差异，有助于寻找COPD的生物标志物。
Disease-associated gut microbiome and metabolome changes in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Nature Communication .2020. doi:10.1038/s41467-020-19701-0.
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Cell︱多组学研究揭示太空飞行对人体的影响
人类对太空的探索从未停止，在长期太空飞行过程中，太空辐射暴露和微重力是影响宇航员健康的主要危害来源，因此对宇航员在进行航天任务前后生理变化的研究显得尤为重要。本研究利用多个来自太空飞行员和小鼠的细胞和组织模型，通过转录组、蛋白质组和代谢组分析，从分子水平揭示太空飞行对机体生理的重要影响。
(1) 离体培养的人体细胞和人体毛囊细胞对太空飞行的反应最大，基因富集分析发现线粒体功能相关的途径是太空飞行主要的异常通路；
(2) 比较太空飞行和在地面的双胞胎，发现线粒体功能异常可能是通过线粒体通路改变代谢，干扰线粒体基因表达，并激活氧化应激反应；
(3) 进一步的GSEA分析还发现空间飞行影响免疫相关通路，太空飞行会改变炎症途径，宇航员的循环炎症标志物在太空飞行时显著升高，而返回地面后能回到基线水平；
(4) 脂代谢紊乱也是太空飞行的后果之一，在肝脏和肾脏里面脂代谢基因通路是上调的，眼睛和肾上腺里是下调的，当回到地面时，脂代谢又恢复到正常；在肝脏里，很多和纤维化相关的代谢通路发生了显著上调。在肌肉里，TCA循环和脂肪酸代谢发生了下调；
(5) 昼夜节律、嗅觉功能、细胞外基质等功能在太空飞行时也会受影响。
Comprehensive Multi-omics Analysis Reveals Mitochondrial Stress as a Central Biological Hub for Spaceflight Impact. Cell. 2020. doi:10.1016/j.cell.2020.11.002.
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Immunity︱IL-33促进肠嗜铬细胞释放5-羟色胺维持肠道稳态
胃肠道由于环境刺激，会遇到和整合各种免疫刺激和神经元反应，被认为是最大的内分泌器官。肠嗜铬细胞（EC）作为肠道上皮的化学传感器，能将环境信号转化为5-羟色胺（5-HT）的产生和分泌，从而影响肠道生理功能。然而，免疫信号如何参与肠道感知和神经内分泌反应尚不清楚。
(1) 通过IL-33-ST2信号通路诱导瞬时肠道蠕动时发现IL-33有助于结肠鞭虫的清除，且不依赖于2型免疫反应；
(2) EC细胞衍生的ST2信号是促进肠蠕动和宿主防御的关键，IL-33会诱导EC细胞快速分泌5-HT，从而促进结肠鞭虫的清除，进而增强肠神经元活动，促进肠道蠕动；EC缺失ST2时外周5-HT的分泌和寄生虫的清除均受到调控；
(3) EC细胞衍生的TRPA1对于IL-33诱导EC细胞激活是必需的，ST2信号激活TRPA1通道诱导5-HT的释放。表明ST2-TRPA1轴是EC细胞激活和释放5-HT的关键；
(4) IL-33-ST2信号激活PLC-γ1，增加胞内Ca2+，从而控制EC细胞5-HT的分泌；结合人和小鼠肠道数据显示，抑制PLC-γ1或螯合细胞内Ca2+可减少5-HT释放，提示IL-33-ST2-TRPA1轴依赖于PLC-γ1信号调节人EC细胞中5-HT分泌。
Interleukin-33 Promotes Serotonin Release from Enterochromaffin Cells for Intestinal Homeostasis. Immunity. 2020. doi:10.1016/j.immuni.2020.10.014.
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Nature Communications︱菌群相关代谢物咪唑丙酸与糖尿病
菌群-宿主-饮食互作影响代谢性疾病的发展，咪唑丙酸（ImP）是一种新发现的的肠道细菌代谢组氨酸的产物，它可破坏葡萄糖代谢，但ImP与疾病相关性尚不清楚。
(1) 来自欧洲国家的多中心队列分析发现，前驱糖尿病和糖尿病患者血清中ImP水平显著升高，并发心血管疾病中ImP更高，ImP与葡萄糖代谢紊乱相关；
(2) 拟杆菌2型肠型和微生物基因低丰度个体的血清ImP水平升高，ImP水平与Clostridium bolteae、C. symbiosum和Ruminococcus gnavus丰度呈正相关，与抗炎菌（如Faecalibacterium prausnitzii）呈负相关，表明ImP血清水平与促炎菌群组成有关；
(3) ImP与炎症血清标志物呈正相关，与外周血循环粘膜相关恒定T细胞呈负相关；
(4) 拟杆菌2型肠型中组氨酸代谢相关基因hutH和urdA丰度增加，导致ImP水平升高；
(5) ImP水平与膳食组氨酸摄入量无关，与饱和脂肪摄入呈正相关，与纤维和不饱和脂肪摄入呈负相关，即ImP与不健康饮食相关。
Imidazole propionate is increased in diabetes and associated with dietary patterns and altered microbial ecology. Nature Communications .2020.doi:10.1038/s41467-020-19589-w.
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