景杰学术 | 报道
题目：Histone benzoylation serves as an epigenetic mark for DPF and YEATS family proteins
发表时间：2020年12月8日
期刊：Nucleic Acids Research
影响因子：11.502
作者及单位：清华大学李海涛教授团队
主要结论：首次确定了DPF家族和YEATS家族是组蛋白苯甲酰化修饰“reader”，同时揭示了苯甲酰化修饰识别的分子基础。
苯甲酸钠 (NaBz) 可通过生成苯甲酰-CoA刺激组蛋白发生苯甲酰化修饰 (Kbz)。NaBz是FDA批准的治疗尿素循环紊乱导致的高血氨症的药物，也是一种广泛使用的食品防腐剂。组蛋白Kbz是唯一含有芳香环的酰基化修饰类型，其独特的苯环结构赋予了Kbz更大的体积和更强的疏水性质。Kbz修饰主要发生在组蛋白的N端尾部，说明其具有独特的调控途径。为了更好地探究Kbz的生物学功能，寻找组蛋白Kbz的 “reader”蛋白变得尤为重要。
2020年12月8日，清华大学李海涛教授团队在Nucleic Acids Research (IF=11.502) 上发表了最新研究成果。本研究首次确定了组蛋白苯甲酰化修饰的“reader”——DPF家族和YEATS家族，而非Bromo家族成员，同时揭示了Kbz识别的分子基础，为进一步解析组蛋白Kbz作铺垫。其中，Kbz抗体由景杰生物提供技术支持。本研究是继2018年赵英明教授在Nature Communication上首次报道组蛋白苯甲酰化修饰后关于该修饰调控机制的重要突破。
1. DPF和YEASTS结构域是组蛋白Kbz的“reader”
首先，研究人员通过表达和纯化人源三大组蛋白酰基化阅读器家族成员的结构域，以及结合试验 (ITC)，首次证实了YEATS和DPF结构域是组蛋白Kbz的“reader”，并且发现YEATS2YEATS对苯甲酰赖氨酸的结合偏好性最强 (Kbz>Kcr>Kac)。
图1 DPF和YEASTS结构域是组蛋白Kbz的“reader”
2. DPF和YEATS结构域识别Kbz的分子机制探究
接着，为了阐明组蛋白Kbz识别DPF和YEASTS结构域的分子基础，研究人员开展了共晶体的结构分析。结果获得了MOZDPF，AF9YEATS，YEATS2YEATS与其对应底物多肽 (分别为H3K14bz，H3K9bz，H3K27bz) 的复合物结构。通过深入分析，揭示了DPF家族蛋白采用抬高多肽主链和调整结合口袋的“疏水封装”机制对Kbz进行识别；YEAST家族蛋白的酰化类型偏好由“尖端传感器”机制决定，即通过一组环状残基来实现，它可以感知要识别的标记末端基团的分子和化学性质。
图2 “尖端传感器”机制决定了YEATS的酰化类型偏好性
3. 组蛋白Kbz是细胞和小鼠的可诱导的表观遗传标记
最后，研究人员采用哺乳动物细胞和小鼠模型进行了NaBz诱导研究。Kbz泛抗体WB实验结果显示，组蛋白Kbz信号能被NaBz诱导上调，尤为体现在H3和H2B核心组蛋白上，这表明在所有4个核心组蛋白中存在以H3和H2B为中心的活性调控。以上结果证实在细胞和动物中组蛋白Kbz的被诱导和动态调节，同时本研究报道的“reader”介导的Kbz识别事件可能在尚未建立的Kbz调控通路中发挥功能性作用。
图3 组蛋白Kbz在细胞和小鼠中是一种可诱导的表观遗传标记
李海涛教授团队之前发表过多篇关于翻译后修饰调控机制的文章，包括巴豆酰化“reader”的鉴定、β羟基丁酰化去调控等。本次研究证实了NaBz能够诱导细胞和动物中的组蛋白苯甲酰化信号上调，首次鉴定了 DPF和YEATS家族蛋白可作为苯甲酰化修饰的“reader”，同时详细地阐述了DPF和YEATS结构域差异识别苯甲酰化修饰的分子机制。这些发现为查明苯甲酰CoA代谢在基因调控及其他方面的作用提供了新途径。
苯甲酰化修饰
赖氨酸苯甲酰化修饰（Lysine benzoylation）作为赖氨酸上的新型酰化修饰，是已知的发生在赖氨酸上的唯一含有苯环的修饰，其修饰基团较大（是乙酰化的2倍），且有较强的疏水性（是乙酰化的3倍）。
潜在研究方向
表观遗传：苯甲酰化修饰拥有相较乙酰化更加显著的结构影响力，其对基因的调控作用更加明显，值得研究者关注。
肠道微生物：苯甲酰辅酶A是降解细菌和肠道菌群中大量芳香族生长底物的中间体，从苯甲酰化修饰的角度，能够揭示肠道微生物与宿主的相互作用。
苯甲酸钠毒理解析：苯甲酸钠是被广泛使用的食品添加剂，同时也被作为治疗高血氨症的药物。苯甲酸钠能够动态调控组蛋白的苯甲酰化修饰，为苯甲酸钠的毒性功能提出了分子机制探究上的线索。
代谢调控：苯甲酰化修饰相对于乙酰化修饰，主要调节甘油磷脂代谢、卵巢甾类的合成、水解磷脂酶D的信号通路，但究竟是哪些蛋白发挥了关键作用，值得研究者关注。
糖尿病等疾病：苯甲酰化修饰调节胰岛素的分泌过程，寻找相关的分子机制可能进一步揭示疾病发生发展机理。
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参考文献：
Xiangle Ren, Yang Zhou, et al. 2020. Histone benzoylation serves as an epigenetic mark for DPF and YEATS family proteins. Nucleic Acids Research.
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