景杰生物 | 报道
蛋白质琥珀酰化修饰（lysine succinylation）是主要发生于赖氨酸残基的一类蛋白质翻译后修饰，由芝加哥大学赵英明教授团队在Nature Chemical Biology首次报道[1]。与甲基化修饰和乙酰化修饰相比，赖氨酸琥珀酰化（lysine succinylation）修饰对于蛋白质结构和功能影响更大。Sirt5是重要的去琥珀酰化修饰酶，参与调节多种生物过程，如活性氧防御，脂肪酸代谢和细胞凋亡[2]。随后，赵英明教授团队于2013年在Molecular Cell再次发文报道了哺乳动物细胞中Sirt5介导的去琥珀酰化调控在整体水平上参与细胞代谢过程，尤其是线粒体代谢等过程中的酶均受到琥珀酰化修饰的广泛调控[3]。
近日，上海交通大学医学院附属仁济医院张晓华教授团队在Stroke杂志上发表了题为Sirtuin5-mediated Lysine Desuccinylation Protects Mitochondrial Metabolism Following Subarachnoid Hemorrhage in Mice 的研究论文，文章结合琥珀酰化修饰组学分析以及CRISPR技术，发现赖氨酸琥珀酰化修饰是蛛网膜下腔出血（SAH）后能量代谢障碍的重要生物标志物，激活Sirt5可能是重建线粒体代谢功能的有效途径，是SAH早期脑损伤的潜在治疗靶点。景杰生物为该研究提供了琥珀酰化修饰组学定量支持。
研究者首先运用颈内动脉刺破法提取了患有SAH的小鼠脑组织样本并进行了琥珀酰化修饰组学分析，发现小鼠脑皮质蛋白出现大量赖氨酸琥珀酰化修饰，其中39%位于线粒体蛋白。进一步研究表明这一变化与Sirt5表达减少，去琥珀酰化能力下降有关。重要的是，在蛛网膜下腔出血病人的脑组织标本，也同样观察到Sirt5表达下降导致蛋白过度琥珀酰化修饰和线粒体代谢功能障碍。
图 SAH小鼠脑组织赖氨酸琥珀酰化蛋白的积累及Sirt5的表达和活性
在进一步研究中，作者通过遗传学和药理学手段验证Sirt5介导的去琥珀酰化在蛛网膜下腔出血的脑保护作用。运用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除Sirt5后，发现加重了小鼠蛛网膜下腔出血后蛋白琥珀酰化修饰及线粒体代谢障碍，伴随神经元凋亡增加，进一步恶化神经功能。
图 Sirt5缺乏加重SAH神经和代谢功能紊乱
随后在对白藜芦醇（一种常见的Sirt5激活剂）处理组的分析中发现，白藜芦醇可以诱导柠檬酸合酶 (CS) 和ATP合酶的去琥珀酰化，能有效改善线粒体代谢功能，减轻蛛网膜下腔出血早期脑损伤。进一步说明白藜芦醇的有益作用至少部分是通过激活Sirt5介导的。
图 白藜芦醇激活SAH小鼠的Sirt5
综上所述，本研究证明了蛋白质赖氨酸琥珀酰化是SAH导致的代谢紊乱的一个生化标志，它与Sirt5去琥珀酰化活性的降低密切相关。Sirt5的激活可以导致能量的恢复，是一种很有前景的治疗SAH的策略。该研究揭示了Sirt5介导赖氨酸去琥珀酰化修饰参与线粒体能量代谢，从而起到神经元细胞保护作用。此前琥珀酰化修饰被报道发生在tau和APP上在AD疾病中发挥关键作用[4]，该研究再次强调了琥珀酰化修饰在神经网络调控中的重要作用，也为后续神经科学研究指明了新的方向。
图 Sirt5介导赖氨酸去琥珀酰化修饰改善线粒体能量代谢
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参考文献
1. Zhihong Zhang, et al. 2011. Identification of lysine succinylation as a new post-translational modification. Nature Chemical Biology.
2. Yang, L. , et al. 2020. Desuccinylation-triggered peptide self-assembly: live cell imaging of sirt5 activity and mitochondrial activity modulation. Journal of the American Chemical Society.
3. Jeongsoon Park, et al. 2013. SIRT5-mediated lysine desuccinylation impacts diverse metabolic pathways. Molecular Cell.
4. Yun Yang, et al. 2020. Succinylation Links Metabolic Reductions to Amyloid and Tau Pathology. bioRxiv.
5. Zhipeng Xiao, et al. 2021. Sirtuin 5-Mediated Lysine Desuccinylation Protects Mitochondrial Metabolism Following Subarachnoid Hemorrhage in Mice. Stroke.
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