转瞬间，2023 已经过半，今天咱们就来盘一盘上半年 FDA 获批的药物，快来看看吧~
2023 年上半年 (截止至 6 月 27 日) FDA 共批准 26 款新药，其中小分子化合物有 14 种。
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表 1. 2023 年上半年 FDA 获批药物。
Pirtobrutinib (Jaypirca™) 于 2023 年 1 月 27 日正式被美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于复发或难治性套细胞淋巴瘤[1]。
共价 BTK 抑制剂 (BTKi) 对多种 B 细胞恶性肿瘤有效，但患者具有耐药和不耐受等现象。与共价 BTKi 相比，非共价 BTKi 具有一种与 BTK 结合的替代机制[2]。
Pirtobrutinib (Jaypirca™) 是一种高选择性、非共价、可逆的 Bruton''s 酪氨酸激酶 (Bruton''s tyrosine kinase, BTK) 抑制剂[2]。Pirtobrutinib 抑制 WT BTK (Y223) 自磷酸化，IC50 为 3.68 nM。
图 1. B 细胞受体 (BCR) 复合物-非共价 BTKi 的作用机制[3]。
Elacestrant (Orserdu®) 是一种选择性雌激素受体降解剂。Elacestrant 是一种口服选择性雌激素受体 (Estrogen receptor, ER) 降解剂 (SERD)，对 ERα 和 ERβ 的 IC50 分别为 48 和 870 nM。在体外，Elacestrant 会导致雌激素受体蛋白表达呈剂量依赖性且显著降低。此外，Elacestrant 还能抑制体内乳腺癌细胞增殖加[4][5]。
Elacestrant (Orserdu®) 于 2023 年 1 月 27 日正式被美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于治疗雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性、ESR1 突变、晚期或转移性乳腺癌[6]。
Daprodustat (Jesduvroq) 于 2023 年 2 月 1 日正式被 FDA 批准，用于慢性肾病引起的贫血。
促红细胞生成素 (Erythropoietin, EPO) 生成减少、红细胞存活时间缩短以及其他降低 EPO 反应的因素均会导致患有慢性肾病 (Chronic kidney disease, CKD) 等多种潜在疾病的患者出现贫血。转录因子缺氧诱导因子 (HIF) 1α 和 HIF2α 可控制对缺氧的生理反应并调节增加红细胞生成。
Daprodustat 是一种小分子缺氧诱导因子 (HIF) -脯氨酰羟化酶 (HIF-PH) 抑制剂，可稳定细胞系中的 HIFα，从而导致 EPO 水平增加[7]。
图 2. HIFα 依赖氧的转录调控示意图[7]。
Sparsentan (FILSPARI™) 是一种口服高度选择的血管紧张素 II (Angiotensin II) 和内皮素 A (Endothelin A) 受体的双重拮抗剂，Ki 值分别为 0.8 和 9.3 nM。
2023 年 2 月 17 日正式被 FDA 批准，用于减少有疾病快速进展风险的原发性 IgA 肾病成人患者的蛋白尿[8]。
图 3. Sparsentan 的发展进程[8]。
Omaveloxolone (SkyclarysTM) 是一种口服活性的小分子半合成三萜类药物，可增加抗氧化活性，用于治疗弗里德赖希共济失调。在弗里德赖希共济失调 (Friedrich’s ataxia) 患者中，Nrf2 通路受到抑制，该通路与氧化应激、线粒体功能障碍和细胞损伤 (包括中枢和外周神经元) 相关。Omaveloxolone 可通过阻断 Nrf2 的泛素化和降解而激活 Nrf2 通路[9]。
2023 年 2 月 28 日，Omaveloxolone 正式被 FDA 批准用于治疗 16 岁及以上成人和青少年弗里德赖希共济失调。
偏头痛是一种常见的神经生物学疾病。三叉神经血管系统中强效血管舒张神经肽降钙素基因相关肽 (Calcitonin gene-related peptide, CGRP) 的释放被认为对于偏头痛的产生至关重要[10]。
Zavegepant (ZAVZPRET™) 是第三代小分子降钙素基因相关肽 (CGRP) 受体拮抗。Zavegepant 对 CGRP 与细胞膜中表达的人 CGRP 受体的结合表现出有效的抑制作用，抑制剂常数 (Ki) 为 23 pM，并能有效且完全逆转 CGRP 诱导的离体人颅内动脉扩张[10]。
2023 年 3 月 9 号，Zavegepant (ZAVZPRET™) 鼻喷雾剂在美国首次获得批准，用于偏头痛治疗。
图 4. 偏头痛的分子信号通路[11]。
Trofinetide (DaybueTM) 是甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸的口服合成小分子类似物，在脑损伤的动物模型中具有神经保护作用[12]。
美国于 2023 年 3 月 10 日批准了 Trofinetide 用于治疗 2 岁及以上的成人和儿童 Rett 综合征患者。
Rezafungin (RezzayoTM) 是一种棘白菌素，可抑制 1,3-β-D-葡聚糖合酶（1,3-β-D-glucan synthase）。
2023 年 3 月 22 日，Rezafungin 由美国 FDA 获得批准，用于治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病。Rezafungin 目前也正在开发用于预防血液和骨髓移植受者的侵袭性真菌病[13] 。
2023 年 3 月 24 号，Leniolisib (JOENJA®) 首次获得 FDA 批准，用于治疗成人和 12 岁及以上儿童患者的激活 PI3Kδ 综合征 (APDS)。
激活的磷酸肌醇 3 激酶 δ (PI3Kδ) 综合征 (Activated phosphoinositide 3-kinase delta (PI3Kδ) syndrome, APDS) 是一种先天性免疫缺陷，临床表现包括感染、淋巴细胞增殖、自身免疫、肠病、支气管扩张、淋巴瘤风险增加和早期死亡。过度活跃的 PI3Kδ 信号传导会导致 APDS[14]。
Leniolisib (JOENJA®) 是一种口服选择性磷酸肌醇 3-激酶-δ (PI3Kδ) 抑制剂，IC50 为 11 nM，可用于治疗免疫缺陷性疾病。
图 5. APDS 的有效靶向治疗[15]。
更年期是女性经期停止时生活中正常、自然的变化，通常发生在 45 岁至 55 岁之间。在更年期期间，雌激素水平下降会导致 NKB 分泌过多，尤其是 KNDy 神经元的过度刺激，会增加体温调节中枢的活动，导致散热效应器的激活，进而导致潮热。大约 80% 的更年期女性会出现潮热，包括持续几分钟的出汗、潮红和发冷。
KNDy 神经元通常受到 NK3R 激活的刺激并受到雌激素的抑制。但一些出现潮热并且有阴道出血、中风、心脏病、血栓或肝病病史的女性不能接受激素治疗。Fezolinetant 不是激素，它通过结合并阻断 NK3 受体的活动发挥作用，NK3 受体在大脑调节体温中发挥作用[16]。
Fezolinetant (Veozah) 于 2023 年 5 月 12 日正式被 FDA 批准，是 FDA 批准的第一个神经激肽 3 (NK3) 受体拮抗剂，用于治疗更年期引起的中度至重度潮热[17]。
图 6. KNDy 神经元、GnRH 神经元与热防御通路的关系[16]。
Sulbactam, Durlobactam (Xacduro) 由 Sulbactam (一种在结构上与青霉素相关的药物) 和 Durlobactam 组成，是一种 β -内酰胺/β -内酰胺酶 (β-lactam/β-lactamase) 抑制剂组合，用于治疗不动杆菌 (Acinetobacter) 引起的感染[18]。
Sulbactam 可杀死 A. baumannii，而 Durlobactam 可保护 Sulbactam 不被可能由 A. baumannii 产生的酶降解。Sulbactam, Durlobactam (Xacduro) 通过静脉输注给药。
Sulbactam, Durlobactam (Xacduro) 于 2023 年 5 月 23 日正式被 FDA 批准，用于难治性细菌引起的肺炎。
图 7. 耐碳青霉烯 A. baumannii 的抗菌药物及其作用机制[19]。
Ritonavir, Nirmatrelvir (Paxlovid™) 是 Ritonavir 和 Nirmatrelvir 片剂的联合包装组合，旨在联合给药，用于治疗 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 和暴露后预防。
Nirmatrelvir 是严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 主要蛋白酶的拟肽抑制剂 (3CLpro 抑制剂)，而 Ritonavir 是人类免疫缺陷病毒 1 型 (HIV-1) 蛋白酶抑制剂和 CYP3A 抑制剂[20]。Ritonavir 也是 SARS-CoV 3CLpro 的抑制剂，IC50 为 1.61 μM。
2023 年 5 月 25 日，FDA 批准了 Ritonavir, Nirmatrelvir (Paxlovid™) 用于治疗 COVID-19 成人患者。Ritonavir, Nirmatrelvir (Paxlovid™) 是 FDA 批准用于治疗成人 COVID-19 的第四种药物，也是第一种口服抗病毒药物。
图 8. 预防和治疗 COVID-19 的治疗药物制[21]。
钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (Sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2) 抑制剂可降低稳定性心力衰竭患者因心力衰竭住院或心血管原因死亡的风险[22]。
Sotagliflozin (Inpefa) 是一种新型口服小分子 SGLT1 和 SGLT2 双重抑制剂。SGLT1 的抑制可延迟并减少近端肠道的葡萄糖吸收，从而改善餐后血糖控制，抑制 SGLT2 可减少肾脏葡萄糖重吸收[22]。
Sotagliflozin (Inpefa) 于 2023 年 5 月 26 日正式被 FDA 批准，用于心力衰竭。
图 9. Sotagliflozin 双重抑制剂的作用机制[23]。
Ritlecitinib (LitfuloTM) 是一种口服有效的，选择性的 JAK3/TEC 共价激酶抑制剂，对 Janus 激酶 3（JAK3）和肝细胞癌（TEC）激酶家族的酪氨酸激酶成员具有高选择性。Ritlecitinib 可抑制 JAK3 激酶活性，IC50 为 33.1 nM[24]。
Ritlecitinib (LitfuloTM) 于 2023 年 6 月 23 日正式被美国 FDA 批准用于治疗严重的斑驳脱发。这也是全球第一款获批用于治疗青少年斑秃的药物。
Elacestrant
Elacestrant (RAD1901) 是一种具有口服活性的选择性 estrogen receptor (ER) 降解剂 (SERD)，能有效抑制 ER+ 乳腺癌细胞系在体内外的生长。
Omaveloxolone
Omaveloxolone (RTA 408) 是一种抗氧化炎症调节剂 (AIM)，可激活 Nrf2 并抑制一氧化氮 (NO)。Omaveloxolone 通过抑制 STING 依赖的 NF-κb 信号通路，来抑制破骨细胞的生成。
Trofinetide
Trofinetide (NNZ-2566) 是内源性 N 末端三肽甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸 (GPE) 的合成类似物，在脑损伤的动物模型中具有神经保护作用。
Rezafungin
Rezafungin (Biafungin) 是下一代，广谱且持久的棘皮菌素。Rezafungin对念珠菌，曲霉和肺孢子菌具有有效的抗真菌活性。
Tofersen
Tofersen (BIIB067) 是一种反义寡核苷酸，可介导超氧化物歧化酶 1 (SOD1) mRNA 的 RNase H 依赖性降解，以减少 SOD1 蛋白的合成。Tofersen 可用于肌萎缩侧索硬化 (ALS) 的研究。
[1] Keam SJ. Pirtobrutinib: First Approval. Drugs. 2023;83(6):547-553.
[2] Mato AR, et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet. 2021;397(10277):892-901.
[3] Lewis KL, et al. Non-Covalent BTK Inhibitors-The New BTKids on the Block for B-Cell Malignancies. J Pers Med. 2021;11(8):764. Published 2021 Aug 3.
[4] Ariazi JL, et al. Discovery and Preclinical Characterization of GSK1278863 (Daprodustat), a Small Molecule Hypoxia Inducible Factor-Prolyl Hydroxylase Inhibitor for Anemia. J Pharmacol Exp Ther. 2017;363(3):336-347.
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[17] Danne T, et al. Combined SGLT1 and SGLT2 Inhibitors and Their Role in Diabetes Care. Diabetes Technol Ther. 2018;20(S2):S269-S277.
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