Hello!默克化学与分析公众号出新专栏啦!
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近期获批新药的疗效、结构和优势介绍,解读学科热点
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药物合成路径的分析,为大家提供科研新思路
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其他相关领域的实验方法和科研进展,透析药物发现最新动态
本期,我们将重点关注新药
Ibrexafungerp的合成路径
Ibrexafungerp:一种新型抗真菌药
Ibrexafungerp 是一类结构独特的新型葡聚糖合酶抑制剂三萜类化合物的第一个代表。它具有广谱活性,涵盖念珠菌、曲霉、肺孢子菌、二态真菌和毛霉目,包括多重耐药 (MDR) 物种和泛耐药物种,如耳念珠菌。Ibrexafungerp将葡聚糖合酶抑制剂的成熟活性与口服和静脉注射制剂的灵活性相结合,可在不同环境(住院和门诊)中广泛使用。
2021 年 2 月,翰森制药与 SCYNEXIS 公司建立合作关系,在大中华区开发Ibrexafungerp(艾瑞芬净)并将其商业化。Ibrexafungerp 于 2021 年 6 月在美国获批用于医疗用途。它是第一个获得美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗酵母菌感染的非唑类口服抗真菌药物。2023年,GSK 和 SCYNEXIS 宣布达成独家协议,以商业化和进一步开发 Brexafemme (ibrexafungerp)。
Ibrexafungerp(1) 是一种半合成天然产物英夫马芬净的衍生物。英夫马芬净是一种三萜糖苷,是从 fungus Hormonema carpetanum 提取物中分离得到的。英夫马芬净 是一种抗真菌化合物,可作为 (1,3)-beta-D-葡聚糖合酶抑制剂作用在真菌细胞壁上。通过在核心菲吡喃上结合了吡啶三唑部分环结构以及连接的 2-氨基-2,3,3- 三甲基丁基醚,该药物对念珠菌具有有效的广谱活性,并且具有口服生物利用度。
合成路线
如图所示,ibrexafungerp 的合成从天然产物英夫马芬净 (1.1)开始。英夫马芬净通过使用三乙基硅烷和三氟乙酸还原得到吡喃(1.2)。用甲醇中的硫酸处理使葡萄糖分子裂解,生成 (1.3),两步的产率为 87%。羧酸 (1.3) 经溴化苄处理后转化为相应的苄酯,得到化合物 (1.4),收率为 89%。在 t-戊酸钾和阳离子络合剂 18-冠醚-6 的存在下,(1.4) 与(R)-N-磺酰基氮丙啶(1.5)(如图所示)反应,得到醚 (1.6),产率为 78%。在液氨中用钠进行金属还原,同时去除 N-磺酰基苄基,生成化合物 (1.7),然后在 1,2-二氯乙烷(DCE)中用无水肼和 BF3-OEt2 将其转化为肼中间体 (1.8)。将 (1.8) 与酰基脒衍生物 (1.9) 在乙酸中加热环缩合,得到 ibrexafungerp (1),收率为 66%。
(R)-N-磺酰基氮丙啶(1.5)的制备方法见下图。3,3-二甲基丁-2-酮(1.10)与(R)-p-(1.11)缩合后得到化合物 (1.12),收率为 84%,该化合物经三甲亚磺酰氯和正丁基锂处理后发生环化,得到手性甲苯亚磺酰基氮丙啶 (1.13),收率为 64%。用偏氯过氧苯甲酸氧化 (1.13) 后,得到了受甲苯磺酰基保护的 (R)-α-二取代氮丙啶 (1.5)。
Reference:
https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-and-scynexis-announce-an-exclusive-agreement-to-commercialise-and-further-develop-brexafemme-ibrexafungerp/
https://www.scynexis.com/our-science/ibrexafungerp/
J. Med. Chem. 2023, 66, 15, 10150–10201
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货号
产品名称
569755-100MG
Hoveyda-Grubbs 催化剂® 2nd代
569747-100MG
GRUBBS CATALYST# M2A (C848) UMICORE
479519-5G
铂(0)-1,3-二乙烯-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷络合物 溶液
804215-50MG
Ir{dFCF3ppy}2(bpy)PF6
900340-1G
RAC-BINAP PD G4
739103-250MG
Ru-MACHO®
747793-100MG
(IrdF(CF3)ppy2(dtbpy))PF6
732117-250MG
Pd-PEPPSI™-IPent催化剂
796530-250MG
TRIXIEPHOS PD G3
682373-100MG
Grubbs 催化剂® C571
695882-1G
PhDave-Phos
900539-100MG
铱 p -F (t-Bu)-ppy 3
569747-2G
GRUBBS CATALYST# M2A (C848) UMICORE
702005-250MG
1,1′-双(二异丙基膦基)二茂铁二氯化钯
729345-100MG
HOVEYDA-GRUBBS CATALYST# M72 SIPR (C711&
762261-100MG
二氯1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基 5-(二甲基氨基)磺酰基 -2-(1-甲基乙氧基-O)苯基亚甲基 C钌(II)
763403-1G
RuPhos Pd G3
763896-1G
DL-ALPHA-TOCOPHEROL METHOXYPOLYETHYLENE&
804290-1G
RuPhos Pd G4
741825-1G
XPhos Pd G2
747769-100MG
Ir(dtbbpy)(ppy)2PF6
753009-1G
SPho Pd G2
753246-1G
RuPhos Pd G2
761311-1G
cataCXium® A Pd G2
761605-10G
BrettPhos Pd G3
763381-5G
XPhos Pd G3
776246-1G
-
804967-250MG
rac-BINAP-Pd-G3
804975-1G
DTBPF-PD-G3
732117-1G
Pd-PEPPSI™-IPent催化剂
763012-500MG
CPHOS PD G2, 95%
763039-1G
XantPhos Pd G3
768103-2G
DICHLOROBIS(DI-TERT-BUTYLPHENYLPHOSPHINE
771082-100MG
Grubbs 催化剂® Z 选择性
804282-1G
SPHOS PD G4
804290-250MG
RuPhos Pd G4
804355-1G
BrettPhos Pd G4
900432-250MG
十钨酸四- n -丁基铵
901111-100MG
3,7-二(4-联苯基)
1-萘-10-吩恶嗪
924253-1G
DEOXAZOLE-QUAT, >=95%
763381-1G
XPhos Pd G3
708674-500MG
RuCl(S,S)-TsDPEN(均三甲苯)
709298-1G
1,3-双(2,6-二-异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基氯3-苯基烯丙基钯(II)
716634-250MG
(1R,2R)-N,N′-双2-(二苯基膦基)苄基环己烷-1,2-二胺
718750-100MG
BrettPhos Pd G1有机钯化合物
721689-1G
(η5-2,4-环戊二烯-1-基)(1,2,3-η
)-1-苯基-2-丙烯基-钯
729345-2G
HOVEYDA-GRUBBS CATALYST
# M72 SIPR (C711&
732117-5G
Pd-PEPPSI™-IPent催化剂
762830-1G
JackiePhos Pd G3
762830-500MG
JackiePhos Pd G3
763039-5G
XantPhos Pd G3
763047-2G
XantPhos-Pd-G2
763284-50MG
9-AZABICYCLO[3.3.1]NONANE-N-OXYL
763403-5G
RuPhos Pd G3
763403-250MG
RuPhos Pd G3
00676-10G
三辛基氧化膦
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