蛋白质的甲基化（methylation）是指将甲基酶促转移到蛋白质的某个残基上，通常是赖氨酸或精氨酸，也包括组氨酸、

半胱氨酸和天冬酰胺等。蛋白质的甲基化是一种普遍的修饰，在大鼠肝细胞核的总蛋白提取物中，大约2％的精氨酸残

基是二甲基化的。

蛋白质甲基化经常与乙酰化并列，因为它们都是常见的表观遗传修饰，经常发生在组蛋白上。

蛋白质的甲基化供体是S-腺苷甲硫氨酸（SAM），受体通常是赖氨酸的ε-氨基和精氨酸的胍基。另外在组氨酸的咪唑

基、谷氨酰胺和天冬酰胺的酰胺基、半胱氨酸的巯基、半胱氨酸的羧基、谷氨酸和天冬氨酸的侧链羧基都可以发生甲

基化反应。

半胱氨酸羧基甲基化的例子我们在讲蛋白质异戊二烯化的时候提到过，一些具有CAAX序列的蛋白质添加异戊二烯基之

后，会将AAX切除，然后半胱氨酸的羧酸被甲基化，形成甲酯。

赖氨酸残基可以发生单、双或三甲基化修饰。精氨酸可以单甲基化或二甲基化，后者可以是不对称的（两个甲基都连

接到在精氨酸侧链末端的同一个N原子上）或对称的（两个末端N原子上各有一个甲基），具体取决于甲基转移酶。

人类表达27种赖氨酸甲基转移酶（KMT）和9种蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）。

赖氨酸甲基化最初被认为是共价标记，但后来发现赖氨酸甲基化可以是瞬时的，可以通过脱甲基反应来动态调

节。许多酶催化赖氨酸脱甲基反应，其中******的一类是含有Jumonji C（JmjC）域的脱甲基酶，是2-氧戊二酸和Fe2+

依赖性双加氧酶。

作为经典的表观遗传修饰，核小体中组蛋白的甲基化是染色质结构和基因转录活性的重要调节剂。在组蛋白H3和H4

上至少存在五个可以被甲基化的精氨酸残基（H3R2，H3R8，H3R17，H3R26和H4R3）和六个赖氨酸残基（H3K4

，H3K9，H3K27，H3K36，H3K79和H4K20）。不同位点的甲基化可能对转录产生正反不同的作用。

除组蛋白外，很多种蛋白都能发生甲基化。蛋白质甲基化可能影响蛋白质-蛋白质相互作用，蛋白质-DNA或蛋白质-

RNA相互作用，蛋白质稳定性，亚细胞定位或酶活性。许多转录因子的甲基化修饰可以影响基因表达。

组蛋白甲基化（Histone methylation）

组蛋白甲基化（Histone methylation）是一种很重要的组蛋白修饰，是指添加一个、两个或三个甲基到组蛋白中的

某些氨基酸上，分别称为单甲基化、双甲基化和三甲基化。虽然组蛋白的很多位点都可以发生甲基化，但主要发生在

尾部的赖氨酸（lysine，K）和精氨酸（arginine，R）残基上。

组蛋白的甲基化直接影响基因的转录，可以抑制或激活转录，这取决于甲基化的位点、程度和模式以及甲基化发生的

基因组环境。在细胞核中，DNA缠绕在组蛋白上，共同组成核小体。组蛋白的甲基化和去甲基化可以使DNA中的基

因“关闭”和“开启”；组蛋白可以松开它们的“尾巴”允许转录因子和其他蛋白质进入DNA，当尾巴包围住DNA

时这些分子被限制进入。

【Lys甲基化】组蛋白Lys甲基化可以以三种状态存在：单甲基化（me1）、双甲基化（me2）或三甲基化（me3）

。H3K4，H3K36和H3K79的双甲基化和三甲基化通常是基因激活的，H3K4三甲基化（H3K4me3）标记启动子，

H3K36和H3K79甲基化主要在基因体（起始和终止位点之间的转录区域）上发生。H3K4的单甲基化是增强子特有

的活化标记。H3K9和H3K27甲基化通常是基因抑制性的。H3K27me3被认为是易于逆转的并且标记动态调节的基

因，在发育中尤其重要。H3K9me3是异染色质的特征，而H3K9me2在常染色质中的沉默或低表达基因中更常见。

组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶调节基因表达。例如SETD1A甲基转移酶复合物（SETD1A，ASH2L，RBBP5，WDR5

等）诱导基因激活的H3K4三甲基化（H3K4me3）。H3K4me3被蛋白如TAF3中的PHD指结构域识别，其与甲基化的

Lys结合。通过去甲基化酶KDM5C去除这种修饰可以逆转基因活化。SETDB1组蛋白甲基转移酶复合物（SETDB1，M

CA和TRIM28）诱导H3K9三甲基化（H3K9me3），导致基因抑制。H3K9me3被HP1蛋白中的染色质结构域识别，

并且可通过KDM3A/KDM3B去甲基化酶除去，以允许基因活化。

【Arg甲基化】Arg中的甲基化显示出比Lys甲基化更大的复杂性，这是由于Arg中存在多个氮原子。而Arg可以是单甲

基化的或对称的/不对称的双甲基化的（分别为me1，me2s或me2as）。已经在哺乳动物中鉴定出三种主要形式的甲

基-Arg：ω-NG，N'G -对称双甲基Arg (SDMA)；ω- NG-单甲基Arg (MMA)；ω-NG，N'G -非对称双甲基Arg 

(ADMA)。在哺乳动物组蛋白上，MMA和ADMA是主要的Arg甲基化，在H3R2、H3R17、H3R26和H4R3位点。组

蛋白Arg甲基化标记与基因表达的关联知之甚少。对称H3R8me2（H3R8me2s）和H4R3me2s通常与转录抑制相关

，但是新出现的证据表明这些修饰可能差异地影响某些基因组位点，这些甲基化在特定环境中具有激活和中性作用。

组蛋白甲基化参与受精前开始到出生后期的发育基因表达。甲基化的缺陷影响各种发育过程，并且可导致成熟动物的

发育停滞和致死性，或器官功能的特异性缺陷，这取决于甲基化缺陷的性质和细胞类型特异性。组蛋白甲基化调节因

子通常在发育过程中普遍表达。组蛋白甲基化调节因子的活性存在细胞类型特异性和组织特异性差异。许多调节因子

对神经发育和心脏发育至关重要，而其他调节因子则调节肌细胞生成、脂肪生成、造血功能和生殖系统发育等。各种

组蛋白甲基化调节因子的去除对早期胚胎发生和器官发育具有深远的影响。例如H3K27去甲基化酶KDM6B促进小脑

和嗅球中神经元前体的分化。PRMT1促进神经嵴细胞中腭的发育。KDM6B的去除导致发育后期心肌细胞增殖的缺失

。完全敲除H3K4me3去甲基化酶KDM5C导致小鼠神经发育缺陷和皮质发育受损。不同组蛋白甲基化作用的分子机制

及其功能结果在组织中保守性差，相同的甲基类型或酶可以具有截然不同的效果。

组蛋白不同位点的甲基转移酶和去甲基化酶

组蛋白甲基化状态由两种酶决定。甲基转移酶将甲基从S-腺苷甲硫氨酸（SAM）转移至其靶标，而去甲基化酶从其靶标

中除去甲基。甲基转移酶和去甲基化酶可以基于它们的靶分子和特异性进一步分成不同的组。见下图，绿色Me表示甲基

化，上面白色框里指甲基转移酶，下面红色框里指去甲基化酶。