刚刚，顶级科学期刊英国《Nature》（自然）杂志发表了一份重磅、突破性研究论文。
北京时间5月8日23点，谷歌DeepMind和其英国子公司Isomorphic Labs联合团队在《自然》杂志上发表一份共46页的成果，推出全新AI蛋白质结构预测模型AlphaFold 3，可准确预测生物分子相互作用的结构。
具体来说，新的AlphaFold 3拥有更强的生成式AI模型能力，效果全面提升。对于蛋白质与其他分子的相互作用，与现有预测方法相比，AlphaFold 3改进了至少50%；对于一些重要的相互作用领域，AlphaFold 3预测精（准确）度提高一倍（100%），从而对蛋白质、核酸、小分子、配体、修饰残基等更广泛生物分子的复合物进行联合结构预测，有望帮助人们治疗癌症、免疫性疾病等。
本论文共同监督作者、谷歌DeepMind联合创始人、CEO戴密斯•哈萨比斯（Demis Hassabis）表示，对于团队来说，AlphaFold 3的发布是一个重要的“里程碑”，同时也是用 AI 技术“理解和建模生物学”道路上迈出的重要一步。
“相比此前研究，AlphaFold 3不仅能够模拟蛋白质与其他分子的相互作用，而且还能准确预测包括DNA、RNA、配体等生物分子结构以及它们如何相互作用，从而能改变我们对生物世界和药物发现的理解，这非常重要。这是我们和Isomorphic共同正在推进的事情。我们非常自豪地在《自然》杂志新论文中宣布这些新突破发现、新结果和新方法。”Demis Hassabis表示。
Nature发表关于AlphaFold 3的论文研究截图
六年构建超180万人的蛋白质数据库、节省数万亿美金
AlphaFold 3模型预测精准再提升一倍
据悉，AlphaFold是由谷歌DeepMind开发的一款蛋白质结构预测程序，它采用 AI 和深度学习技术仅根据其基因序列就能预测蛋白质的3D结构，仅需数日内可识别蛋白质的形状，从而找到药物靶点，并有望推进产生新的小分子药物。而在此之前，这通常需要数年时间、数亿美元的投入。
AlphaFold 1于2018年发布，其在CASP（蛋白质结构预测的关键评估）竞赛中成功预测了43种蛋白质中25种蛋白质的最精确结构，排名第一，并认为成功预测了最困难目标的蛋白质结构，引发全球的关注。
2020年，全新AlphaFold 2发布，并同步推出AlphaFold数据库，涵盖了人类和20种常用模式生物的35万个蛋白质结构，并且对98.5%的人类蛋白质结构进行了准确预测。同时，超过2.14亿个预测中约有35%被认为是高度准确的，这意味着它们与实验确定的结构一样好，另外45%被认为对于许多应用来说足够准确。
2022年7月，AlphaFold 2全面升级，DeepMind公司与欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）的合作团队宣布，基于UniProt数据库序列，AlphaFold预测出约100万个物种的2亿多个蛋白质结构，几乎涵盖了所有科学已知的蛋白质。相关研究成果发表在《自然》杂志上。
据Demis Hassabis披露的一份官方数据显示，截至目前，AlphaFold数据库用户已达180万人次，覆盖超190个国家，已查看的结构超600万次，论文和数据引用次数超过20000次。
谷歌DeepMind反复强调，通过减少缓慢而昂贵的实验的需求，AlphaFold可能为研究界带来了数亿年的进步，并节省了数万亿美元。数百万研究人员全球范围内已经使用 AlphaFold 2 在疟疾疫苗、癌症治疗和酶设计等领域取得了发现。
6年后的今天，AlphaFold 3终于来了。
此次公布的AlphaFold 3，官方定义为一种由神经网络架构组成、拥有能够高精度预测包含蛋白质数据库（PDB) 中几乎所有分子类型复合物的“生成式 AI 模型”。
AlphaFold3是如何揭示生命分子的？
该研究在AlphaFold2的基础上推出了AlphaFold3，能够以前所未有的准确度预测所有生命分子的结构和相互作用（包括蛋白质、核酸、小分子、离子）。在蛋白质-配体相互作用方面的预测精度远高于当前最先进的分子对接工具，在蛋白质-核酸相互作用方面的预测精度远高于专门针对核酸的预测工具，在抗体-抗原相互作用方面的预测精度也显著高于AlphaFold-Multimer v2。
AlphaFold3的强大功能源于其新一代的架构和训练，涵盖了生命中所有分子。AlphaFold3的核心是一个改进版的Evoformer模块（一种蛋白质语言模型），在处理输入后，AlphaFold 3使用扩散（diffusion）网络进行预测（类似于AI绘图或ChatGPT生成文字），扩散过程从一团原子云开始，经过许多步骤后，最终生成最准确的分子结构。其对分子相互作用的预测准确度超过了所有已有的系统。
引领药物研发新革命
AlphaFold3能够通过对药物分子（例如与蛋白质结合的配体和抗体）的预测，为药物设计赋能，从而改变人类健康和疾病过程中蛋白质的相互作用方式。
AlphaFold3在预测药物相互作用方面达到了前所未有的准确度，包括蛋白质与配体的结合以及抗体与靶蛋白的结合。AlphaFold3在不使用任何结构信息的情况下，比最好的传统方法在PoseBusters基准测试中的准确率提高了50%，这使得AlphaFold3成为第一个在生物分子结构预测方面超越基于物理学工具的AI系统。而预测抗体-蛋白质结合的能力对于理解人类免疫反应的各个方面以及设计新型抗体药物至关重要。
Isomorphic Labs正在使用AlphaFold3以及一系列自主研发的AI模型，为内部项目以及与制药公司合作进行药物研发。AlphaFold3能够在几秒钟内生成高度精确的结构预测，为药物研发人员提供了快速准确预测从未被表征的复杂结构的能力，从而大大加速药物研发进程。
Isomorphic Labs在日常工作中使用AlphaFold3并发现：
1.针对AlphaFold3的结构预测设计小分子，有助于设计出能有效结合靶蛋白的分子。
2.AlphaFold3提高了蛋白-蛋白相互作用结构的准确性，为设计新的治疗模式（如抗体或其他治疗性蛋白质）打开了可能性。
3.通过观察目标蛋白在完整生物环境中（与其他蛋白质、DNA、RNA或配体的结合）的结构，可以更深入地了解新靶点，有助于开发更有效的临床药物。
科学界可以免费使用
DeepMind推出了AlphaFold Server平台，全世界的科学工作者都可以免费使用（非商业用途）这一全球范围内最精准的结构预测工具，只需点几下鼠标，就可以利用AlphaFold3预测蛋白质、DNA、RNA以及一系列配体、离子和化学修饰组成的结构模型。
DeepMind表示，该平台为研究人员提供了一种便捷的方式来生成预测模型，无论他们是否拥有计算资源或人工智能方面的专业知识，从而帮助他们加快工作流程，促进科学创新。
在AlphaFold出现之前，往往需要耗费整个博士生阶段，并花费数十万美元，才能解析一个蛋白质的精确三维结构。而AlphaFold2仅仅用了不到3年时间就已经成功预测了数亿个蛋白质结构，几乎覆盖了地球上所有已知的蛋白质，以当前的结构生物学实验进度，完成这一工作量可能需要耗费十亿年时间。
开启AI赋能的细胞生物学的未来
AlphaFold3将生物世界带入了高清时代，它使科学家们得以观察复杂的细胞系统，包括结构、相互作用和修饰等。这一生命分子的新窗口揭示了它们是如何相互关联的，并有助于理解这些联系如何影响生物功能——例如药物的作用、激素的产生和DNA的修复等过程。
AlphaFold3以及免费开放的AlphaFold Server平台，将通过AI的强大能力赋能科学家加速解决生物学中的开放性问题和新的研究方向。
AlphaFold3还有多大潜力，我们拭目以待...
AlphaFold3的结构预测案例
下图展示了AlphaFold3对普通感冒病毒（冠状病毒OC43）刺突蛋白（蓝色）与抗体（绿松石色）和单糖（黄色）相互作用时的结构，预测结构与真实结构（灰色）准确吻合。
下图展示了AlphaFold3对蛋白质（蓝色）与DNA双螺旋（粉色）结合的分子复合物的预测，与真实分子结构（灰色）几乎完美匹配。
下图展示了AlphaFold3对RNA修饰蛋白复合物的结构预测，该复合物包含一个蛋白质（蓝色）、一条RNA链（紫色）和两个离子（黄色），预测结果与真实结构（灰色）非常吻合。
下图展示了AlphaFold3对一种分子复合物的结构预测，该复合物包含一种酶蛋白（蓝色）、离子（黄色球体）和单糖（黄色），预测结果与真实结构（灰色）非常吻合。这种酶存在于一种土壤寄生真菌（大丽轮枝菌）中，会损害多种植物，了解这种酶与植物细胞的相互作用有助于研究人员培育更健康、更具抗性的作物。
作者也指出了一些局限性，比如约4.4%的结构会出现不正确的手性（一种对称特性），或是幻觉导致“飘带”（一种常见的蛋白质二级结构元素）的出现减少。他们补充道，模拟准确率的进一步提升需要生成一个很大的预测集并对预测结构进行排序，而这会产生额外的计算成本。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07487-w
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