来自山东大学医学院、中科院生物物理所的研究人员，采用插入非天然氨基酸的方法结合核磁共振氟谱(19F NMR)揭示出了影响arrestin构象和功能的磷酸选择性机制。研究结果发布在9月8日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。
山东大学医学院孙金鹏（Jin-Peng Sun）教授及中科院生物物理研究所的王江云(Jiang-Yun Wang)研究员是这篇论文的共同通讯作者。
G蛋白偶联受体（GPCRs）是已知数目最多的细胞表面受体家族，据估算人类基因组编码了1000多个GPCRs。GPCRs能够把多种多样的胞外信号，包括光、嗅觉、味觉、痛觉、激素、趋化因子以及神经递质等传递到细胞核内，最终调节基因的转录和表达（延伸阅读：徐华强教授Nature发布十年研究里程碑成果 ）。
GPCRs是现代药物开发中最重要的靶标，目前临床上超过三分之一的治疗药物都是靶向GPCRs——包括过敏症和心脏药物，针对中枢神经系统和抗抑郁的药物。2012年的诺贝尔化学奖颁给了“G蛋白偶联受体”研究领域做出杰出贡献的三位科学家。
GPCRs主要是通过G蛋白或arrestin介导的信号通路来将细胞外刺激转变为细胞内信号级联反应。G蛋白是通过调控第二信使的水平来传导信号，而arrestins则是通过招募不同的下游蛋白或是使受体失敏感或启动它们自身的信号通路。
近期的研究发现，在特异结合磷酸肽或形成受体/ arrestin复合物后arrestin的构象会发生显著改变。例如V2血管加压素受体羧端磷酸肽(V2Rpp)/ β-arrestin-1复合物晶体结构揭示，V2Rpp结合诱导了β-arrestin-1 N-端结构域相对它的C-端结构域旋转。在另一项实验中，电镜(EM)及氢–氘交换质谱研究数据揭示出在β2-肾上腺素能受体(β2AR)/β-arrestin-1复合物形成后β-arrestin-1的N-端和C-端结构域动态增大。这些结果表明了β-arrestins结构可塑性是它们重要细胞功能的基础。
Arrestins是一种多功能蛋白。以往的一些研究表明，这些蛋白的两个独特特征——配体诱导的受体构象和受体磷酸化条形码，促成了决定arrestin选择性功能的特异构象。在GPCRs信号转导研究中有关这些元件的问题是研究的核心内容。但目前对于决定arrestin构象的确切机制是基于配体诱导的受体特异性构象还是选择性磷酸-条形码仍不清楚。
在这篇文章中，研究人员证实不同的受体磷酸-条形码被转换成了特异的β-arrestin-1构象，并指定了选择性的信号。β-arrestin-1利用它的磷酸盐结合凹面“读取”了受体磷酸-C-尾部的信息，并且19F-NMR揭示出了不同的磷酸-互作模式。所有功能性的磷酸肽与一个共同的磷酸盐结合位点，诱导了手指和中环移动，不同的磷酸互作模式诱导了β-arrestin-1不同的结构状态，与不同的arrestin功能相关联。只有clathrin识别并稳定GRK2特异性β-arrestin-1构象。
新研究揭示出了决定arrestin构象和arrestin中多个磷酸盐结合位点间距的这种受体-磷酸-选择性机制，它使得arrestin能够识别数目众多GPCRs的多种磷酸化状态，促成了受体的功能多样性。
首页
