肝脏缺血再灌注(ischemia reperfusion，IR) 损伤是一个常见的临床问题，它是在包括肝叶切除术和肝移植术在内的外科手术过程中引起肝脏损伤的重要原因, 它可导致10%的早期肝脏移植后肝功能衰竭，45%急慢性组织排异现象和器官损伤，极大阻碍了肝脏手术的应用和救治效果。长久以来，肝IR损伤缺乏有效的疗法和用药目标。但最近，武汉大学李红良教授带领的团队通过转录组学、蛋白组学和代谢组学的综合性分析，发现了肝IR损伤早期决定性触发损伤因素是“花生四烯酸12-脂氧化酶（arachidonate 12-lipoxygenase， ALOX12）” -“12-羟基二十烷四烯酸（12-hydroxyeicosatetraenoic acid，12-HETE）” -“G蛋白偶联受体31（GPR31）”这个信号轴，为近六十年来肝IR损伤领域的治疗困境找到新的突破口。论文发表在《自然》子刊《Nature Medicine》上。
李红良教授（图片来源：武汉大学官网）
李教授团队发现，在缺血时，ALOX12在肝细胞中明显上调，促进12-HETE积累，12-HETE继而能直接结合GPR31，引发炎症反应，加剧肝损伤。而在小鼠和猪的动物模型中，使用ALOX12的小分子抑制剂ML355抑制12-HETE生成，就能抑制IR诱导的肝功能障碍、炎症和细胞死亡。
另外，研究者还建立了世界首例非人灵长类动物的肝脏IR模型，这个模型优异地再现了肝脏切除后的临床肝功能障碍，并且让研究者能长期且系统地检测ML355在肝脏IR过程中对肝脏的保护作用，发现遏制12-HETE累积有效地减弱了该模型中肝IR的所有病理学特性。
这项研究提出了肝IR损伤的根本原因是在缺血阶段代谢信号网的重组，并受ALOX12-12-HETE-GPR31信号轴的调控，同时，还提供了通过抑制12-HETE来预防和治疗IR诱导的肝损伤这个极有潜力的治疗策略，有望在将来为广大需要接受肝脏手术的患者带来极大的益处。
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