德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员发现，接受靶向治疗组合后，一位黑色素瘤患者肿瘤暴露了一种强大的耐药突变，从一开始，该突变就一直潜伏在肿瘤中阻碍治疗。

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　　转化分子病理学助理教授Lawrence Kwong博士是这项研究的带头人，他的团队致力于寻找NRAS基因突变黑色素瘤对MEK和CDK4抑制剂联合疗法产生耐药性的机制。

　　一位59岁的NRAS突变III期恶性黑色素瘤女性患者参加了MEK和CDK4抑制剂联合疗法临床试验。治疗初期，患者肿瘤负担下降了39%，然而，治疗后期肿瘤抵抗迅速上升，癌症继续发展扩散。

　　研究人员分析了患者治疗前后一系列活组织切片，终于找到了先前就存在的潜伏突变，然后开发出了一种靶向这种棘手问题的潜在疗法。

　　他们对患者治疗后的抗性肿瘤进行全基因组测序发现，治疗仅16天，病人体内就检出了PIK3CA突变（作用是促进肿瘤生长）。Kwong和同事决定重新检查治疗前的组织活检样本，该区域之前并未发现PIK3CA突变。使用莱斯大学生物工程助理教授David Zhang博士开发的扩增方法，课题组检查了该样本的7个区，其中3个区检出了PIK3CA突变。治疗前，PIK3CA突变在空间上比较分散且含量稀少，因此很难通过单区域取样成功检出。

　　过去许多科学家都认为PIK3CA基因突变是治疗后获得的耐药变异。Kwong博士和同事的这项研究揭示了这种罕见突变竟然是肿瘤的隐藏面。

　　 初始罕见，随后迅速扩张

　　“这项研究首次动用高分辨率分析手段，重新检测了治疗前肿瘤活检的多个区。通过6次活检追踪治疗期间的耐药突变，”Kwong说。“我们可以说这种突变在治疗开始是非常罕见的，但是，随着 MEK/CDK4抑制剂不断杀死大量非耐药细胞，它们开始迅速扩张。”

　　这项发现证实，一个先前隐藏在肿瘤中的稀有突变，在治疗后期会成倍增长，然后引起快速耐药性。说明其他患者体内可能也存在低于当前技术检出率的更稀有突变。

　　“我们发现一种耐药突变后，通常不知道它是一种新出现的突变还是在原发肿瘤中未被检出的已存突变，”Kwong说。这一问题驱使我们必须加强活检分析的方法改进，以理解这种差异，指导后续更有效的治疗。

　　PIK3CA突变亦可在病人发展出耐药性后，根据血液中的循环DNA，通过液体活检检测。这也是课题组正在开发的一个潜在靶点。

　　 潜在治疗方案

　　直接作用于PIK3CA的MEK/CDK4组合疗法可能毒性太大。因此，研究团队分析了300多个蛋白来寻找更好的治疗靶标。在这篇文章中，他们指出S6蛋白是唯一一个涉及三个促癌途径的可能靶点。他们用S6抑制剂再敏化被MEK/CDK4组合处理过的小鼠，结果发现药物恢复了PIK3CA突变黑色素瘤的收缩趋势。