“一系列衰老相关疾病似乎都与自噬功能障碍相关，”布朗大学分子生物学、细胞生物学和生物化学助理教授Louis Lapierre说。“很多人都试图了解控制这一过程的药理学有效物质。通过这项研究，我们展示了一个新的刺激自噬的保守切入点。”
2016年诺贝尔生理学和医学奖授予了发现“自噬”的科学家，近几年自噬研究热度持续升温。科学家们发现自噬过程包括将错误折叠蛋白质和细胞内陈旧的细胞器整合为“自噬体（autophagosomes）”囊泡，然后自噬体再与溶酶体融合分解这些废弃的大分子，将其转化为细胞可以重复利用的成分。
Lapierre和同事想知道是否可以通过操纵转录因子增加自噬的活性。为此，转录因子需要定位在细胞核内，Lapierre和同事们开始筛选定位于细胞核内的、能提高自噬转录因子（autophagy transcription factor，TFEB）的基因。请了解安诺优达明星测序服务
在线虫体内，科学家们发现，减少一种被称为XPO1的蛋白质表达，会导致线虫版本的TFEB核内堆积，这种堆积现象显示出与自噬标志物（包括自噬体、自噬溶酶体和溶酶体生物生成）增加有关。被处理的线虫寿命也表现出了15-45%幅度的明显增加。
“阻止转录因子从细胞核中逃逸不仅影响自噬，而且能延长寿命，”Lapierre说。
接下来，研究团队想看看是否能利用药物模拟前面实验的基因抑制影响，结果他们发现初始用途为治疗癌症的出核选择性抑制剂（selective inhibitors of nuclear export，SINE）有类似效果，如增加自噬标志物和显著延长线虫寿命。
随后，他们在果蝇（神经变性疾病的常用模式生物）身上测试SINE，结果表明SINE的延寿效果虽然小于线虫，但的确可以看到显著的寿命增长。“数据显示，这些化合物能延缓果蝇的一些神经变性，”Lapierre说。
最后，研究人员用SINE处理人类HeLa细胞，观察到TFEB在细胞核内浓度增加，自噬活性和溶酶体生物生成标记也相应增加。
“研究结果告诉我们，TFEB对自噬的调控作用从线虫到人类是保守的，SINE也能刺激人类细胞自噬，”Lapierre说。“临床试验显示，人体可以耐受SINE，所以在治疗衰老相关疾病方面SINE极具潜力。”
Lapierre是布朗转化科学研究所（Brown Institute for Translational Science）新成立的衰老生物学中心（Center on the Biology of Aging）的一名教员。该中心由生物学教授John Sedivy领导，主要负责研究衰老的生物学机制。中心的使命是扩大新兴交叉学科“生物老年医学（biogerontology）”的生物医学研究和人才培养项目，孕育衰老和衰老相关疾病的科学发现。
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