在动画片《大力水手》中，一罐菠菜下肚，水手波派就变得力壮如牛。现在，这个看似不可能的设想正在走向现实：将菠菜细胞中参与光合作用的类囊体装配到衰老的哺乳动物细胞里，竟能重建动物细胞内的能量代谢平衡，让衰老的细胞恢复活力。
这项充满想象力的研究由浙江大学医学院附属邵逸夫医院林贤丰、范顺武与浙江大学化学系唐睿康团队领导，并发表于最新一期《自然》杂志。在这篇论文中，这项跨界的策略成功治疗了小鼠的骨关节炎，令它们老化的关节软骨细胞恢复了青春。未来，这项技术还有望治疗更多衰老退行性疾病。
在细胞内，合成代谢(anabolism)是维持细胞正常功能的关键过程。合成代谢指的是利用细胞内的能量和电子供体，将小分子物质合成为生命所需的氨基酸、核苷酸、脂肪酸等组分。这些能量和电子供体包括细胞“能量货币”三磷酸腺苷(ATP)，以及关键电子供体：还原形式的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)。
一旦合成代谢的供能出现障碍，细胞就难以正常运转并开始衰老。越来越多的研究表明，细胞内合成代谢不足是导致身体几乎所有病理过程的关键因素。如果能恢复受损细胞的内部供能，就将有望逆转这些细胞的老化。这也成为了最新研究的起点。
“如果我们能从其他地方找到合适的ATP和NADPH ‘生产线’，把它们移植到受损的细胞里，去重塑退变细胞的合成代谢，这在临床上意味着新的希望。” 浙江大学医学院附属邵逸夫医院主治医师/特聘研究员林贤丰表示。
如何去寻找ATP和NADPH的“生产线”?自然界数十亿年的生命演化指出了一个难以置信的方向：植物的光合作用。在光合作用中的光反应阶段，光能转变为ATP、NADPH形式的化学能并生成氧气，而这个转变发生的场所，就是叶绿体的内膜系统——类囊体。
▲叶绿体中的类囊体膜是光合作用中光反应阶段的场所(图片来源：浙江大学)
将植物的类囊体跨界迁移到哺乳动物细胞内，借助“光合作用”增强动物细胞的合成代谢——沿着这个天马行空的想法，浙大联合团队选择叶绿体含量丰富的菠菜开展了研究。而实现这一设想的关键挑战，在于如何避免跨界移植带来的免疫排斥。
我们知道，我们的免疫系统可以识别并清理外源成分。如果直接将来自植物的类囊体移植到人体，不难想象其结局：我们的巨噬细胞会将它们视作异物清理，即使一些类囊体侥幸进入细胞，细胞内的溶酶体也能通过吞噬作用将它们降解。
要让动物机体为类囊体开启绿灯，研究团队的思路是设计具有生物相容性的“人工细胞器”：使用动物自身的细胞膜来包裹类囊体，借助这层伪装，类囊体就能成功“骗”过细胞，顺利抵达细胞内部。
在这项研究中，作者以骨关节炎小鼠模型为例进行了探索。骨关节炎的本质是软骨细胞的退变、老化。ATP、NADPH的耗竭导致细胞内合成代谢受损，胶原蛋白、蛋白聚糖等胞外基质蛋白的合成减少。目前，针对这种衰老退行性疾病的疗法无法扭转这一失衡状态，因此预后不佳。
为了恢复软骨细胞的功能，研究团队采用了新兴的细胞膜纳米涂层技术：利用小鼠的软骨细胞膜封装纳米化的类囊体，并注射到软骨受损的部位。这些“人工细胞器”迅速穿透细胞膜，注射24小时后在软骨组织中均匀分布。作为对照，使用脂质纳米颗粒包裹的类囊体止步于细胞表面。
此时的类囊体仍处于“沉睡”状态，而“唤醒”类囊体的方式自然就是光照刺激。外部一束光透过小鼠的皮肤到达软骨细胞内部，这时类囊体开始运转、生产出ATP和NADPH。
▲在光照刺激下，软骨细胞膜包裹的类囊体改善了小鼠的关节健康(图片来源：参考资料[1])
研究团队观察到，光照刺激使得软骨细胞内的ATP和NADPH水平显著提升，衰老细胞的合成代谢也得到恢复。更重要的是，小鼠的关节健康状况得到明显改善。根据关节健康水平通用的评估方法，评分为5的小鼠通过治疗，可以回到1.5分的状态。(评分越高，关节炎程度越严重)软骨细胞的状态也相当于从人类的60岁回到20岁。
就这样，研究团队的“大力水手”计划成功了。
唐睿康教授说：“这项研究展示了将天然植物来源的类囊体跨物种移植到哺乳动物细胞的生物医学应用，并且还赋予天然光合作用新的改造模式，充分体现借助材料学手段可以实现对生命过程的有效调控，这一创新性技术有望未来在医学、能源、材料等领域实现应用。”
论文审稿专家之一，国际植物光合作用研究领域的专家Francisco Cejudo教授点评道：“发挥植物光合作用系统以利用光能的方式在哺乳动物细胞中特异性供应ATP和NADPH，这项技术是一项令人兴奋的成就，它开辟了代谢工程的可能性。”
在数十亿年的生命演化历程中，动物界与植物界早早分开，如同有一道鸿沟阻隔。但现在，这些科学家通过天马行空的构想和跨学科合作，从存在了数十亿年的植物生存机制中找到了治疗人类疾病的全新策略。我们期待，这项成果将造福人类，为更多患者带来新的希望。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院林贤丰主治医师/特聘研究员、范顺武教授和浙江大学化学系唐睿康教授为本文的共同通讯作者，浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈鹏飞博士、刘欣特聘研究员和顾辰辉博士生为本文的共同第一作者。
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