自上世纪五十年代抗精神病药进入临床以来，精神分裂症的治疗发生了重要的变化。例如，新药的耐受性显著优于传统药物，而氯氮平针对难治性精神分裂症的疗效也更为出色。此外，抗精神病药的剂量也远低于上世纪九十年代之前的“标准剂量”，且起效速度也快于之前人们的推测。
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目前的临床实践中，首发精神分裂症患者往往采用各种抗精神病药作为一线治疗；如果第一种药物治疗后症状改善不显著，则换用其他抗精神病药，有的患者需要在数月内更换多种药物。当很多种抗精神病药治疗均宣告失败，精神病性症状迁延多年后，氯氮平则成为治疗选择。标准化的治疗有望重塑患者的转归，并实现“速战速决”，缩短患者达到理想转归所需要的时间。
研究简介
日前，René S Kahn等于《柳叶刀 · 精神病学》发表了一项很有新意的研究，评估了第一种抗精神病药治疗失败后，换用另一种抗精神病药及早期应用氯氮平能否改善首发精神分裂症患者的转归，并形成了标准化的治疗方案。
研究所使用的氨磺必利和奥氮平均位居首发精神分裂症最有效的治疗手段之列。患者首先接受开放标签的氨磺必利治疗，为期4周；未达到治愈标准的患者进入双盲治疗期，被随机分入沿用氨磺必利组或换用奥氮平组继续治疗，为期6周；仍未获得治愈的患者继续接受开放标签的氯氮平治疗，为期12周。
结果显示，经过4周的氨磺必利治疗，意向治疗分析（ITT）样本中有56%的患者达到治愈标准。这一发现与Lally等开展的meta分析一致；后一项研究发现，首发精神分裂症的治愈率为56.0%，但该分析所纳入的研究至少随访了12个月。进入双盲治疗期的患者中，又有34%在沿用氨磺必利或换用奥氮平后获得了治愈，且两组无显著差异。进入氯氮平治疗期的患者中，18%获得了治愈。总体而言，完成治疗的患者有76%获得了治愈，且用时最多仅仅为22周，即5个月。
该研究显示，大部分首发精神分裂症患者有望在治疗后的最初5个月内即获得临床治愈，治疗方案为：首先使用一种高度有效的一线抗精神病药，随后使用氯氮平二线治疗。研究发现并不支持“治疗4周后未治愈即更换抗精神病药”的学术观点。
疑问尚存
本项研究中的一个关键问题在于，当首发精神分裂症患者使用第一种抗精神病药治疗未获治愈时，在使用氯氮平之前，是否有必要换用另一种第二代抗精神病药。Kahn等开展的此项研究并未直接解答这一问题。
事实上，为期4周的一线抗精神病药治疗或许不足以确定首发精神分裂症患者是否会治愈。众所周知，此类患者的总体预后相对较好，很多患者能够获得治愈；由于各种药物普遍表现得很好，即便某种治疗对于一些治疗反应不佳的患者疗效更好，不同治疗组的差异也很难被发现。例如，一项纳入了160名首发精神分裂症患者的研究中，Lieberman等未能发现氯氮平与氯丙嗪的疗效差异，因为80%的患者在1年内获得了治愈。这种天花板效应也可以解释，为什么换用奥氮平与沿用氨磺必利并无显著差异。
事实上，如果氨磺必利开放标签治疗的时间再延长一些，结果可能有所不同。例如，Agid等开展了一项开放标签研究，首发精神分裂症患者使用各种剂量的利培酮或奥氮平治疗12周；那些利培酮治疗效果不佳的患者中，有四分之一对奥氮平治疗产生了反应。
考虑到与使用氯氮平相关的诸多风险，包括粒细胞缺乏、心肌炎、肠梗阻、体重严重增加等，在推荐使用氯氮平之前，务必确定有无其他风险更低的治疗手段可供选择。临床实践中，鉴于治疗反应不佳可能源于治疗依从性差，在使用氯氮平前是否应试用抗精神病药长效针剂，这一问题值得探讨。考虑到近年来的证据显示，长效针剂可显著降低首发精神分裂症患者的复发风险，还可能降低死亡率，在使用氯氮平前，有多少患者能够从长效针剂治疗中获益，也可能会吸引很多研究者的兴趣。
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