2013年，波士顿儿童医院享有盛誉的疼痛学家Clifford Woolf博士和化学家Kai Johnsson博士（美国Quartet医学生物技术公司创始人之一）掌握着非麻醉性缓解疼痛的关键，他们发现，四氢生物素（tetrahydrobioptrin，BH4）是神经病理性和炎症性疼痛敏感的主要天然调节剂。于是他们在2013年成立Quartet Medicine专注于抑制BH4产生来阻止数百万慢性或急性疼痛患者疾病进展，而不至于导致成瘾或耐受等问题。

　　以人类基因组数据和化学生物学为后盾，再加上1700万美元的A级项目支持，Quartet公司获得了成功。然而，2017年夏天，Quartet公司的毒理学研究揭示，该药物对神经系统有副作用，如此有希望的止痛药存在漏洞！

　　今天，研发团队终于传来好消息，激发了有关BH4的新一轮研发热情——该药物可能对治疗自身免疫性疾病和癌症具有深远意义。《Nature》杂志报告，BH4在体内起到免疫恒温器作用，可以提高和降低T细胞活性水平。

　　在自身免疫性疾病和人类细胞系以及动物模型中，研究人员通过药理学阻断BH4途径来抑制T细胞增殖，在癌症模型中，可以通过升高BH4水平，增强T细胞免疫应答。

　　“在炎症状态下靶向BH4可以抑制T细胞活性，在癌症情况下增加T细胞活性，”Woolf说。“靶向相同通路，获得相反结果，表明了该通路的重要性，也代表了一种全新的治疗方法。”

　　免疫恒温器

　　具体而言，研究人员发现BH4可以调节线粒体的铁平衡。为了达到活化状态，T细胞需要更高水平的线粒体能量，为了产生能量，线粒体需要更高水平的铁。当T细胞处于压力之下，身体产生更多BH4，增加铁的供应，允许细胞加强分裂和激活。当BH4水平较低时，线粒体不能获得所需的铁，T细胞活化受到抑制。

　　在癌症情况下，肿瘤代谢产物可以阻断BH4，抑制T细胞活化和癌症监测，通过增强BH4可以抵消这种抑制。

　　“它的好处在于它从上游指导特定类型T细胞功能，”Woolf说。“大多数治疗自身免疫性疾病的现成药物基本上都是直接靶向T细胞的。”

　　研究小组发现，BH4途径仅在感染期或需要T细胞增殖时才活跃，正常情况下，T细胞的正常更新不需要BH4途径。

　　据报道，一种名为QM385的小分子药物可以高效地抑制BH4途径、阻断T细胞增殖。

　　八年药物研发的背后故事

　　来自爱尔兰的博后学者Shane Cronin在2006年加入Woolf实验室，他师从维也纳分子生物技术研究所的著名免疫学家Josef Penninger，后来，他准备将其研究方向从免疫学转向疼痛的神经生物学。

　　“我本想先放一放免疫学，”本文一作Cronin说。“结果却事与愿违。”