科学家们能否开发出一种不会上瘾且副作用有限的阿片类止痛药？根据一项新的研究，这是有可能的。

图片来自Janels Katlaps

　　在这项新的研究中，来自美国北卡罗莱纳大学教堂山分校医学院和南加州大学等研究机构的研究人员解析出在缓解疼痛中起着至关重要作用的κ型阿片类受体（kappa opioid receptor, KOP）在人大脑细胞表面发挥功能时的晶体结构。他们还取得另一项重要的发现：与当前的阿片类药物不同的是，一种新型的阿片类化合物能激活KOP，这有望让他们开发出没有上瘾风险、破坏性的治疗结果和副作用的止痛药。相关研究结果于2018年1月4日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Structure of the Nanobody-Stabilized Active State of the Kappa Opioid Receptor”。论文通信作者为北卡罗莱纳大学教堂山分校医学院的Daniel Wacker和Bryan L. Roth。论文共同作者还包括来自南加州大学艺术与科学学院的 Raymond C. Stevens、Vadim Cherezov和Vsevolod Katritch。

　　首先，不要造成伤害

　　当前科学家们在药物研究和开发中面临的挑战是双重的：开发新的替代品来缓解疼痛，同时让副作用最小化。在阿片类药物成瘾危机中，这是一个艰巨的任务，而且也是迫切的。根据美国国家卫生研究院的统计，每10名美国人中，至少有2人患有慢性疼痛。与此同时，数百万美国人对阿片类药物上瘾。

　　在细胞膜表面上发现的G蛋白偶联受体（GPCR）是与细胞通信的守门人，因而是大多数治疗药物的理想靶标。要开发治疗疼痛、疾病和其他症状的方法，首先需要理解和非常清楚地观察这些受体处于非活动状态下和处于活动状态下与药物化合物相互作用时的结构。

　　通常情况下，科学家通过迫使蛋白受体形成晶体，然后接受X射线照射来确定它们的结构。本质上，人们想要构建出受体当与一种药物化合物相互作用时和不相互作用时的精确结构模型。然而，利用传统X射线晶体衍射分析技术捕获这些G蛋白偶联受体在稳定状态下的结构是充满挑战的。就像行为不端的幼儿一样，它们是高度动态变化的，频繁地移动而且是非常脆弱的。这就是为什么Stevens、Cherezov和Katritch为这类特殊的蛋白开发了一些突破性的技术，从而导致了更加精确的晶体分析。

　　在细胞水平上，他们的研究工作导致对这些受体及其行为产生更加深入的理解。从整体角度来看，他们的研究正在解释着人体如何对药物作出反应。此外，他们的研究结果也为开发一波新的药物奠定基础，这些新的药物比之前的药物更有针对性，在治疗疾病和症状的同时具有更少的不想要的副作用。

　　三人的力量

　　Stevens是一位分子生物学家和化学家，被誉为解析G蛋白偶联受体结构的先驱。他在结构生物学中开发出一种被称为“高通量晶体分析（high-throughput crystallography）”的实验方法，该方法使用机器人、数据处理和管理软件，以及液体处理设备和检测器来开展数百万次测试。

　　Cherezov是一位结构生物学家，他开发了让变化无常的膜蛋白（如G蛋白偶联受体）形成具有良好行为的晶体的新方法。他使用类似于在细胞膜中发现的脂质来形成一种特殊的“立方相（cubic phase）”。这种技术确保这些受体的行为就好像是它们从来没有离开它们在细胞膜上的家，即使它们形成晶体，也是如此。

　　据Cherezov介绍，这种脂质立方相（lipidic cubic phase, LCP）技术已成功地应用于大多数结构已被解析出的GPCR中，包括之前的处于非活性状态下的KOP结构。他说，通过添加一个起稳定作用的纳米抗体（nanobody），这些研究人员能够捕捉KOP处于完全活性状态下的结构。

　　作为一名生物物理学家和计算生物学家，Katritch开发出受体与让它激活或失活的配体相互作用时的计算机模型。这允许科学家们能够在虚拟实验室（他的计算机）中快速地测试受体与数百万个配体之间的相互作用，这样他们就可能选择具有最有益的治疗性质的分子进行更多的测试。 就KOP而言，他的计算机分析让他们能够修改配体的化学性质，以至于他们最终开发出仅影响KOP的配体。 目前，大多数阿片类药物与脑细胞膜上的几种阿片类受体结合，但是它们存在一些缺点。它们缓解疼痛，但也会引起一系列副作用，如恶心、麻木、便秘、焦虑、严重依赖性和幻觉，甚至由呼吸抑制导致的死亡。 在这项研究中，这些计算机模型揭示出在不影响其他受体的情况下让配体和KOP之间产生最强结合的试剂配方。Katritch说，这项最新的研究可能为取得重大的药物突破铺平道路。 Katritch说，“我们已发现处于非活性状态下的KOP的结构对寻找新型止痛药的潜在候选物非常有用。如今，随着处于活性状态下的KOP的结构被解析出，我们为设计对患者没有破坏性的副作用且降低阿片类药物成瘾给社会带来的负担的新型止痛药提供一种模板。”