在贺建奎事件引发的大讨论中，有两个反复出现的批评热点：选择CCR5基因的不适当和基因编辑技术的不成熟。本文试图从医学遗传学、生殖医学和分子生物学技术的角度对这两点提供一些新的看法，也希望这些观点对伦理学的讨论有所帮助。
胚胎基因编辑所涉及的技术
在讨论之前，我们先简单说明一下贺建奎所使用的“技术”。有读者或许会说，不就是基因编辑技术吗（实际上是基因组编辑技术，更准确地说是DNA序列编辑技术）？事实上，这也不完全对。贺建奎的“实验”使用的并不仅仅是基因编辑技术，而是三项技术的联合使用。这三项技术就是：从20世纪70年代后期开始使用、生殖医学上革命性的体外受精“试管婴儿”（in vitro fertilization, IVF）技术 [1]，从20世纪80年代末开始、随着分子遗传学技术发展而逐渐成熟的胚胎植入前遗传诊断（preimplantation genetic diagnosis, PGD）和遗传筛查技术（preimplantation genetic screening, PGS）[2]，以及2012年底才用在哺乳动物基因编辑的CRISPR/Cas9系统技术。
需要指出的是，这些技术的发明目的不同，都有各自独立应用的外延，如基因编辑技术可改变任何物种细胞的DNA序列，并不是为了能够编辑人类胚胎细胞基因而发明的。但在编辑胚胎基因这一具体应用上，这三种技术不仅必须联合使用，而且相互之间有以下不对等的关系：IVF是在人类胚胎细胞上能够使用PGD/PGS和CRISPR/Cas9技术的基础或必要前提；IVF和PGD又是在人类胚胎细胞上能够使用CRISPR/Cas9的基础或必要前提。所以仅仅有基因编辑技术，无论多么完善，也不可能编辑人类体外胚胎细胞中的基因。IVF虽然可以单独使用，但在目前的辅助生殖临床实践中，经常和PGD或PGS联合使用。在美国，大约70%或更多的IVF产生的胚胎会经过PGD或PGS检测。但目前再“广谱”的PGS也只检测几十种常见的遗传病基因，远远不是检测已知的成千的遗传病基因 [2]。
尽管IVF和PGD的发明和应用远早于CRISPR/Cas9，而且已是被主流医学接受并广泛应用的辅助生殖技术和诊断技术，但它们也还远远没有达到完善，在使用过程中仍然有各种风险。同时，IVF和PGD本身在各种情况下的具体应用时仍有各种伦理学争议，世界各国对使用这些技术所制定的法规也有相当的差异。
对贺建奎选择编辑CCR5基因的批评主要在三个方面：1）生物学方面，比如编辑CCR5基因并不能够完全防止HIV的感染，正常的CCR5蛋白还有其它生理功能等； 2）医学实践方面，即现在已有了比编辑胚胎基因更有效、更实用的医学手段防止胎儿感染HIV，不仅根本不需要在体外胚胎中改变与感染HIV敏感性有关的任何基因，编辑基因还增加了未知的风险； 3）伦理学方面，认为两个女婴原来的CCR5基因序列是正常的，而改变人类基因组中的正常基因是不可接受的。把原来“正常”的基因改“坏”当然不行，但改得“更好”也有悖伦理，因为这样会给未来设计制造“超人”这一不堪设想的后果开了先例。另外，在人体上实验不仅没有医学需要和益处，反而增加受试者风险的临床方案也是不符合医学伦理的。
这三个对选择CCR5基因作为编辑对象的批评角度虽然不同，但有一点是共同的，即认为在人类胚胎干细胞中，至少有某些基因序列是不需要或者是不应该被编辑的。那么，能不能把这个问题反过来问：即在人类基因组的近两万个基因中，有没有可以编辑或在临床医学上需要编辑的基因呢？如果有，是些什么（或哪类）基因呢？在什么情形下才应该使用基因编辑技术呢？
胚胎基因编辑有无临床价值？
在过去的30年，医学遗传学有了飞跃性的发展，科学家已经清楚地确定了数以千计的单基因遗传病的致病基因及其序列或表达的变异，相应的遗传病诊断技术和治疗方法也因此得到迅速的发展。
在讨论使用基因编辑技术改变胚胎基因时，遗传病基因是目前被广泛提及或认可的编辑对象，修正这些基因的变异序列被认为是编辑胚胎基因最有潜力而且具体的临床医学应用。这个观点不仅反映在多个专业学会和论坛发布的指导性文件里[3-6]，也反映在这个崭新的研究领域中，目前仅有的几篇已经发表的原始研究论文里（绝大多数是中国大陆科学家的论文 [7-12]）。这些最早的关于编辑人类胚胎基因的研究虽然主要是探索基因编辑方法在改变体外胚胎基因应用上的技术细节，但都把改正引起遗传疾病的基因缺陷作为进行研究的主要理由。
事实上，除了广州医科大学范勇博士在2016年和贺建奎博士在2018年底公布的工作是改变CCR5基因序列外 [9]，其余研究者的工作都是以改正某些单基因遗传病的致病基因缺陷为编辑对象。同样的观点在目前的讨论中也显得非常“主流”，不少评论都说，如果贺建奎不是改“坏”一个好的基因，而是“改好”一个原来就“坏”的基因，他的极端行为或许可以稍被原谅。看来编辑人类基因组中导致遗传病的变异基因序列，是普遍认为可以接受的“编辑对象”，理由是这种改变可以从根本上“消灭”遗传病基因，从而解决遗传病给人类带来的痛苦。
遗憾的是，现有的文献中并没有给这个看似合情合理的观点任何具体的医学实践或需求数据支持，一般只是随机罗列几个常见的遗传病，如囊性纤维化（CF）、亨廷顿氏舞蹈症（HD）、地中海贫血等做为例子，给人以用基因编辑技术在胚胎中修正导致遗传病的变异基因序列，使出生的孩子永远免于这些疾病是个不证自明的未来医学实践上的选择 [3-5]。
如果暂时撇开我们用来判断选择CCR5基因做为胚胎基因编辑对象是否适当的生物学和伦理学两条标准，仅仅从医学实践的角度来看，用基因编辑技术改正人类胚胎细胞中的遗传病基因真的有实际的临床需要吗？在生殖医学和医学遗传学上是否已有效果相当，甚至更好的方法呢？
编辑体外胚胎遗传病基因缺乏临床实际需求
这是本文的一个主要论点，将从以下两个方面论述，请读者同时参考示意图：
首先，大多数遗传病基因拷贝根本不会进入IVF产生的体外胚胎的“基因池”，而绝大多数进入体外胚胎“基因池”的遗传病基因也不为选择IVF的夫妇或他们的医生所知，因此人类“基因池”中的绝大多数遗传病基因实际上不可能成为基因编辑的对象或目标。
能够考虑使用胚胎基因编辑技术修正遗传病基因的夫妇要满足2个基本条件：
1）携带至少一个拷贝的遗传病基因；
2）选择IVF做为辅助生育的方法。
选择IVF的夫妇在人群中的比例很小。即使在IVF已经相当广泛接受的今天，美国每年出生的四百万婴儿中，也只有1.5%左右是IVF的结果 [1]。绝大部分选择IVF的夫妇并非因为一方或双方是遗传病患者或遗传病基因的携带者，选择IVF一般也不是出于使后代免于遗传病的考虑。当然有少数遗传病的病人，如男性囊性纤维化病人，选择IVF的比例相当高。总之，人类基因池中的遗传病基因只有很小一部分能够主动或随机地出现在由IVF形成的胚胎的基因池中，成为有可能被编辑的候选基因，而大部分遗传病基因或生殖细胞生成过程中产生的突变基因，在人类的生育实践中不会在体外胚胎中出现而有被编辑的可能。
进一步来讲，那些少数随机进入体外胚胎基因池的遗传病基因中的绝大多数虽然在理论上可以被编辑，但实际上也根本没有机会，因为医生或选择IVF的夫妇并不知道他们是这些基因的携带者。比如很多隐性遗传疾病基因的携带者或迟发的显性遗传病病人在生育前往往不知道自己携带有缺陷基因。至于那些在遗传病中相对常见的，由各种自发突变（从一个碱基位点到整条染色体）导致的，先天而非代际遗传的病症（如唐氏综合症），更不是父母们（特别是第一次做父母的夫妇）可以预知而能选择用IVF避免胚胎携带或编辑修正变异基因的了。即使随着DNA测序技术的发展，未来可以检测到每个人基因组中的所有遗传病基因，也不影响下面的结论。
其次，也是关键的一点，在生殖医学和医学遗传学的临床实践上，几乎完全没有必要编辑修正进入胚胎基因池中的遗传病基因。这与基因编辑技术的成熟程度以及是否知道胚胎携带某个遗传病基因无关。
在人类基因组中，每个基因都有两份拷贝（每条常染色体上各一个等位基因拷贝，男性的性染色体上的基因只有一份拷贝），其中一个基因拷贝的变异就可以引起的遗传病为显性遗传病，而需要同一个基因的两个拷贝都为变异序列才致病则为隐性遗传病。所以除非父母都患有同一基因变异导致的隐性遗传病，或至少父母中的一个是两个基因拷贝都有变异的显性遗传病患者这类罕见的情形[注释1]，否则遗传基因携带者，无论是否有遗传病，都至少有25%的机会可生育没有该遗传病的后代（或者说，在自然生育的情况下，少数夫妇会有高达75%的几率生育有遗传病的后代）。但这样的夫妇如果选择了IVF（无论出于什么原因），与之联合使用的PDG很容易就能够确定哪些胚胎有遗传病基因，哪些只有正常基因拷贝。如果父母决定选择不会产生遗传病基胚胎，医生就可以把这样的胚胎植入母体，从而把后代患和父母同样的遗传病的风险降到极低（理论上为零），而完全没有必要大费周章地用基因编辑技术来修正一些胚胎携带的遗传病基因。至于原本生育非遗传病的正常后代的几率就高于25%的夫妇（绝大多数情况），用PGD/PDS鉴定不携带某个遗传病基因的胚胎就更容易了。更进一步讲，在体外胚胎中编辑修正遗传病基因，无论未来技术多么成熟（甚至比CRISPR/cas9技术系统更先进的方式），都会对胎儿和母亲增添风险（新增加任何一个医学技术的步骤都会有相应的新风险）。
由此很容易看出：编辑遗传病基因序列与用PGD选择不携带遗传病基因的胚胎相比，前者不仅费时费力，而且没有提供任何后者不能提供的实际优势，还会增加胚胎发育的风险，不仅完全是多此一举，更是有害无益。也就是说，编辑胚胎携带的遗传病基因，并非是基因编辑技术在体外胚胎细胞上最有临床医学需求或潜在价值的应用。
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