在一项新的研究中，来自英国剑桥大学、东安格利亚大学、比利时弗兰德斯生物技术研究所（VIB）和美国国家神经疾病与卒中研究所的研究人员发现了一种称为线粒体ADP/ATP载体（mitochondrial ADP/ATP carrier）的关键转运蛋白如何转运三磷酸腺苷（ATP），即细胞的化学燃料。这个过程是对让我们活着、我们生命中的每一秒和我们所有人的生命都是至关重要的。这项新的研究将有助于我们理解突变如何影响这些蛋白的功能，从而导致一系列神经肌肉疾病、代谢疾病和发育疾病。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“The Molecular Mechanism of Transport by the Mitochondrial ADP/ATP Carrier”。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.11.025。
称为线粒体的亚细胞结构是我们细胞的能量工厂。每天，人类需要身体产生ATP来为所有细胞活动提供能量。神经冲动、肌肉收缩、DNA复制和蛋白合成仅是依赖于ATP供应的至关重要的过程的一些例子。鉴于我们体内仅含有少量的ATP，我们需要使用位于线粒体中的一种称为ATP合酶（ATP synthase）的酶复合物，将ATP降解时产生的产物ADP（二磷酸腺苷）和磷酸盐重新转化为ATP。通过这种方式，每个ATP分子每天大约循环回收1300次。为了让ADP到达ATP合酶，并让重新产生的ATP为细胞提供能量，每个ADP/ATP分子必须穿过包围着线粒体的不可渗透的脂质膜。线粒体ADP/ATP载体参与线粒体中的ADP和ATP转运。
线粒体ADP/ATP载体在两种状态之间循环：在一种称为细胞质开放状态（cytoplasmic-open state）的状态下，它的中心结合位点可用于结合ADP，而在另一种称为基质开放状态（matrix-open state）的状态下，这种结合位点可用于结合新合成的ATP。一个关键问题是这种蛋白如何能够在这两种状态之间进行转换，改变它的形状以便特异性地转运ADP和ATP，同时不让其他的小分子或离子穿过这种脂质膜。
这项新的研究描述了这些研究人员如何解析出线粒体ADP/ATP载体处于基质开放状态下的结构。通过使用一种称为米酵菌酸（bongkrekic acid）的化合物，即一种结合到这种蛋白上并阻止它发挥作用的致命性毒素，他们让它处于这种基质开放状态。他们还借助于纳米抗体（Nanobody）技术的帮助。他们所使用的纳米抗体是美洲驼抗体的片段，能够特异性地结合到处于这种基质开放状态的线粒体ADP/ATP载体上，并且通过使用X射线晶体衍射技术解析出在米酵菌酸结合时的线粒体ADP/ATP载体-纳米抗体复合物的结构。当与早前解析出的线粒体ADP/ATP载体在细胞质开放状态下的结构相结合时，这一发现揭示了线粒体ADP/ATP载体如何在原子尺度上发挥作用。线粒体ADP/ATP载体发生着令人难以置信的动态变化：它使用六个移动元件来让ADP或ATP以一种独特且精心编排的方式跨过线粒体脂质膜。
线粒体ADP/ATP载体仅是一个庞大的相关转运蛋白家族中的一员，这个蛋白家族将不同的化合物带入和带出线粒体，并且基于这一发现，这些研究人员认为这种机制很可能以类似的方式在整个蛋白家族中发挥作用。有许多疾病与线粒体ADP/ATP载体功能障碍相关，这是我们第一次了解突变如何影响它们的分子功能。
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