NCB | 张如刚团队揭示细胞衰老在肿瘤中的功能

　　细胞衰老是细胞停止分裂，失去增殖能力的过程。所以在一定程度上细胞衰老发挥了抑癌的功能。同时，衰老的细胞还会分泌出多种炎症因子，被称为衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype ，SASP）【1】，促进肿瘤细胞的生长，清除衰老细胞会延迟肿瘤的发生【2】。

　　高迁移率族蛋白(High mobility group protein)是一类结合在染色质上，通过改变染色质结构来调控基因表达的蛋白【3】，包括HMGA，HMGB等亚家族。在多种肿瘤中，可以发现HMGA的高表达，并且与不良预后呈现出相关性。在细胞衰老过程中，HMGA蛋白同样可以通过调节染色质结构促进细胞衰老【4】。然而，HMGA的靶基因以及是否与SASP是否相关尚不清楚。

　　NAD+在衰老和癌症中发挥了关键作用【5】。在细胞衰老过程中，NAD+水平以及NAD+合成中的限速酶NAMPT表达都低【5,6】。补充NAD+的前体烟酰胺单核苷酸(nicotinamidemononucleotide, NMN)和烟酰胺核苷(nicotinamide riboside, NR)可在一定程度上抑制衰老。在肿瘤细胞中，NAMPT表达与NAD+水平升高【6】。然而，NAMPT以及NAD+是否与SASP相关也不清楚。

　　2019年2月19日，来自美国Wistar研究所的张如刚教授及其同事在Nature Cell Biology上发表长文NAD+ metabolism governs the proinflammatory senescence-associated secretome【7】，揭示了在衰老的细胞中HMGA-NAMPT-NAD+信号通过增强糖酵解和线粒体呼吸促进SASP，改变了肿瘤细胞的微环境，进而可以促进肿瘤的发展。

　　研究者利用Ras诱导的IMR90细胞衰老模型，通过ChIP-Seq发现NAMPT是HMGA1的一个靶基因，当敲除HMGA1可以抑制衰老过程中NAMPT的上调；敲低HMGA1或NAMPT或者使用NAMPT抑制剂——FK866可以抑制SASP基因的表达；鉴于NAMPT是NAD代谢中的限速酶，研究者进一步确认了HMGA1或NAMPT敲低可以抑制糖酵解和线粒体呼吸；随后研究者利用体内实验证明了NAD+代谢可以促进肿瘤的发展，利用共培养实验证明了在衰老细胞中下调HMGA1或NAMPT或者使用FK886可以抑制肿瘤细胞的增殖；接下来，研究者明确了NAD+可以通过抑制AMPK信号通路促进NF-κB的活性介导SASP。

　　总之，这项研究揭示了衰老细胞中，HMGA1和NAMPT可以增强NAD+代谢，促进SASP，进而刺激肿瘤细胞的生长，同时为通过靶向NAD+治疗肿瘤提供了思路。

　　本研究的通讯作者张如刚教授指出：“我们的数据显示，NAD水平在某种程度上会影响衰老细胞的分泌活性，从而促进肿瘤的进展。有充分的文献证明，细胞NAD浓度在衰老过程中下降，补充NAD被视为一个新的预防衰老和与老年相关的疾病的保健品。我们的研究结果可能对这一领域有着深远的影响”，同时还指出“这项研究通过HMGA1将细胞衰老的抑癌和促癌作用联系在了一起”。

　　第一作者Timothy Nacarelli博士后说到：“针对NAMPT的联合衰老诱导治疗如化疗等有可能成为新的治疗癌症的措施，而NAMPT抑制剂也正在临床试验中”。

　　参考文献

　　1. Campisi, J. Aging, cellular senescence,and cancer. Annu. Rev. Physiol. 75, 685–705 (2013).

　　2. Sieben, C. J., Sturmlechner, I., van deSluis, B. & van Deursen, J. M. Two-step senescence-focused cancertherapies. Trends Cell Biol. 28, 723–737 (2018).

　　3. Sumter, T. F. et al. The high mobilitygroup A1 (HMGA1) transcriptome in cancer and development. Curr. Mol. Med. 16,353–393 (2016).

　　4. Narita, M. et al. A novel role forhigh-mobility group a proteins in cellular senescence and heterochromatinformation. Cell 126, 503–514 (2006).

　　5. Verdin, E. NAD(+) in aging, metabolism,and neurodegeneration. Science 350, 1208–1213 (2015).

　　6. Garten, A. et al. Physiological andpathophysiological roles of NAMPT and NAD metabolism. Nat. Rev. Endocrinol. 11,535–546 (2015).

　　7. Timothy Nacarell. et al. NAD+ metabolismgoverns the proinflammatory senescence-associated secretome. Nature Cell Biology. (2019)