水痘是由水痘-带状疱疹病毒引起的急性呼吸道传染病，传染性强，常在儿童中暴发流行。近年来，国内有研究［１-３］显示，接种２剂次的水痘疫苗与１剂次相比，具有更好的免疫持久性和更强的保护性。世界卫生组织文件［４］中指出，单价水痘减毒活疫苗与其他儿童疫苗同时接种是安全的，免疫原性不劣于单独接种，如破伤风类毒素、白喉类毒素和无细胞百日咳联合疫苗灭活脊髓灰质炎病毒联合疫苗、流行性感冒减毒活疫苗、ｂ型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗、HIB-乙型肝炎联合疫苗和麻腮风减毒活联合苗。
流行性乙型脑炎（以下简称乙脑）是一种经虫媒传播的病毒性人兽共患病，亚洲国家为高发地区。据估计，全世界每年发生乙脑约67900例，其中导致死亡有13600 ～20400例［５］。乙脑的年发病率在各个国家和地区以及各年龄组中相差甚大，在24个乙脑流行的国家中，整体发病率约为１.８／10万。乙脑的病死率高达30％，其中20％～30％的存活者有精神或神经性后遗症［６］。接种乙型脑炎疫苗（以下简称乙脑疫苗）是预防流行性乙型脑炎最经济有效的措施。
研究显示［７-８］，在健康成年人中联合接种乙型脑炎灭活疫苗与甲肝疫苗、四价脑膜炎球菌结合疫苗或灭活狂犬病疫苗中的任何一种都是安全的，联合接种的抗体阳转率与单独接种或伴随接种相差不多。在９月龄的儿童中联合接种乙脑减毒活疫苗和麻疹疫苗，在同一天接种或相隔一个月后接种，两组的免疫原性和安全性差异均无统计学意义［９］。乙型脑炎重组疫苗与麻腮风疫苗联合接种相比单独接种疫苗，在安全性和反应原性方面并未见不良影响［１０］。
目前国内外对水痘减毒活疫苗与乙脑减毒活疫苗联合接种的免疫原性和安全性相关研究较少［１１］。按照现阶段我国实行的免疫规划，12个月至12岁的儿童接种１剂水痘减毒活疫苗，13岁及13岁以上的儿童需要接种２剂疫苗。适龄儿童于８月龄和24月龄分别进行初次和加强免疫乙脑减毒活疫苗各１针次。
广东地区是水痘的高发地区，群众有较高的接种意愿，因水痘初次免疫与乙脑加强免疫的接种时间较接近，为了提高社区接种的工作效率，探讨冻干水痘减毒活疫苗和乙型脑炎减毒活疫苗联合接种的可行性，广东省疾病预防控制中心和广东省生物制品与药物研究所于2013年3月—9月在广州市海珠区开展了现场观察。
(1)基本情况：本研究实际入组439例受试者，接种乙脑疫苗组200例，联合接种水痘及乙脑疫苗组239例。所有受试者均签署了知情同意书。两组受试者乙脑疫苗接种史均为100％，且均是接种过1剂次。439例受试者在加强免疫前完成了采血且接种了试验疫苗，故全分析集（ＦＡＳ）和安全性分析集（ＳＳ）为439例。免疫后采血脱落22例，417例完成了全程随访，随访率为94.99％。因未采集成套血清样本，9例受试者的血清在检测阶段脱落，故符合方案集（PSP）人群为408例，接种乙脑疫苗组和联合接种水痘及乙脑疫苗组分别为 186例和222例。两组总脱落率为7.06％（31／439），接种乙脑疫苗组为7.00％（14／200），联合接种水痘及乙脑疫苗组为7.11％（17／239），两组的脱落率之间差异无统计学意义。入组受试者均为２周岁儿童，接种乙脑疫苗组和联合接种水痘及乙脑疫苗组的男女比例分别为102／98 和124／115，性别差异无统计学意义。
加强免疫前，接种乙脑疫苗组和联合接种水痘及乙脑疫苗组的乙脑中和抗体几何平均滴度（GMT）分别为１:19.117 和１：7.129，差异有统计学意义。加强免疫后，接种乙脑疫苗组的ＧＭＴ为１ -４５３．６９３，高于联合接种水痘及乙脑疫苗组（表２）。两组受试者加强免疫后与加强免疫前抗体滴度相比，免疫后的抗体滴度水平均有明显提高，差异均有统计学意义。两组受试者的乙脑中和抗体滴度平均增长倍数分别为 23.732和40.076，差异有统计学意义。由于免疫前，两组受试者的乙脑中和抗体水平以及抗体阳性率均存在统计学差异，基线水平不均衡，因此将PPS 集分为非易感受试者和易感受试者进行免疫原性的分层分析。
(2)非易感人群免疫原性分析：非易感受试者定义为加强免疫前乙脑检测抗体滴度≥1:10的受试者，接种乙脑疫苗组167例，联合接种水痘及乙脑疫苗组140例，共307例。非易感受试者在加强免疫前后乙脑中和抗体滴度频数分布见表３。非易感受试者中，加强免疫前阳性、免疫后４倍增长人数共297例（接种乙脑疫苗组162例，联合接种水痘及乙脑疫苗组135例），两组非易感受试者乙脑中和抗体阳转率分别为97.006％和 96．429％，经校正χ２检验差异无统计学意义加强免疫前，两组非易感受试者的乙脑中和抗体ＧＭＴ分别为１：26.743和１：22.523，两组间差异无统计学意义；加强免疫后，两组的乙脑中和抗体GMT分别为１:555.767和１:448.089，差异无统计学意义，见表４。两组非易感受试者加强免疫后乙脑中和抗体滴度均高于加强免疫前。两组加强免疫后的乙脑中和抗体滴度平均增长倍数分别为230.782和19.894，两组间差异无统计学意义。
(3)易感人群免疫原性分析：易感人群定义为加强免疫前乙脑检测抗体滴度＜１:10的受试者，共101例，其中接种乙脑疫苗组19例，联合接种水痘及乙脑疫苗组82例。易感受试者免疫后两组间的乙脑中和抗体滴度频数分布见表５，仍有２例免疫后抗体为阴性。易感受试者中免疫前阴性、免疫后阴性人数共２例，每组各１例。免疫前阴性，免疫后阳性人数共99例，其中接种乙脑疫苗组18例，联合接种水痘及乙脑疫苗组81例，免疫后两组易感受试者的乙脑中和抗体阳转率分别为94.737％和98.789％，经连续性校正卡方检验，两组间的乙脑中和抗体阳转率差异无统计学意义,加强免疫后，接种乙脑疫苗组和联合接种水痘及乙脑疫苗组易感受试者的乙脑中和抗体ＧＭＴ分别为１:76.233和１:132.487，两组免疫后乙脑中和抗体GMT差异无统计学意义(表６)。
(4)安全性分析：试验过程总共观察到46例受试者发生不良反应，发生率为 10.５％（46／439）。接种乙脑疫苗组和联合接种水痘及乙脑疫苗组不良反应发生率分别为８.0％（16／200）和 12.6％（30／239），组间差异无统计学意义（表７）。接种乙脑疫苗组和联合接种水痘及乙脑疫苗组在接种第二剂疫苗后发热人数分别为16例和19例，发生率分别为 8.0％和 7.9％，差异无统计学意义。至试验结束，所有不良反应均已恢复，且无一例因为不良反应而脱落的病例，暂未观察到严重不良事件及水痘突破病例。
接种乙脑疫苗组和联合接种水痘及乙脑疫苗组接种０～14ｄ后Ⅱ级及以上发热的发生率分别为９.50％和９。21％（表８），差异无统计学意义。共观察到３例红肿，均为Ⅰ级不良反应事件且均发生在联合接种水痘及乙脑疫苗组，２例发生在接种后第24小时，１例发生在接种后第72小时。接种后治疗和用药的情况见表９，其中接种乙脑疫苗组接种后治疗的10例，用药的22例，联合接种水痘及乙脑疫苗组接种后治疗的28例，用药的26例，两组间治疗情况差异有统计学意义，联合接种水痘及乙脑疫苗组的治疗比例高于接种乙脑疫苗组，而两组间用药情况差异无统计学意义。
结果与讨论
流行性乙型脑炎（乙脑）是由乙脑病毒引起，通过蚊虫传播的一种急性传染病。乙脑的病死率和致残率高，是威胁人群特别是儿童健康的主要传染病之一［５］。水痘是一种常见、多发、有高度接触传播性的儿童急性传染病，发热的同时伴全身水疱性发疹，其分布广泛，呈波浪形流行，20岁以下人群几乎都能被感染［４］。接种乙脑疫苗和水痘疫苗是预防乙脑和控制水痘发生的最好措施。
本次研究对符合入选标准的健康儿童在分别接种乙脑疫苗和联合接种水痘及乙脑疫苗后进行了免疫原性和安全性观察。据文献报道［６，１２-１４］，乙脑减毒活疫苗经１针免疫后中和抗体阳性率达80％以上，至加强免疫前抗体阳性率和GMT会有所下降，加强免疫后，抗体阳性率可高达９０％以上。水痘减毒活疫苗初免１针，阳性率可达80％以上［４,１５］。
目前国内外针对１～３岁以内儿童进行的水痘及乙脑减毒活疫苗联合免疫效果观察的文献较少［１１］。本次观察结果显示，加强免疫前，接种乙脑疫苗组和联合接种水痘及乙脑疫苗组乙脑中和抗体阳性率分别为89.78％和63.06％，差异有统计学意义。接种乙脑疫苗组和联合接种水痘及乙脑疫苗组的GMT分别为１:19.117和１:7.129，差异有统计学意义。加强免疫后，接种乙脑疫苗组和联合接种水痘及乙脑疫苗组的乙脑中和抗体阳性率分别为99.46％和99.55％，差异无统计学意义。
由于两组加强免疫前抗体滴度水平不均衡，因此按照非易感人群和易感人群分别进行分层分析。非易感人群中，在加强免疫前，两组的乙脑GMT水平均衡，免疫后两组的乙脑ＧＭＴ水平差异无统计学意义，较加强免疫前相比，均有显著提高。免疫后两组非易感受试者的乙脑中和抗体阳转率分别为97.006％和96.429％，差异无统计学意义。易感人群中，加强免疫前乙脑检测抗体为阴性，免疫后，接种乙脑疫苗组和联合接种水痘及乙脑疫苗组抗体ＧＭＴ水平差异无统计学意义。免疫后两组易感人群的乙脑中和抗体阳转率分别为 94.737％和98.780％，差异无统计学意义。
由此可见，无论是接种乙脑减毒活疫苗，还是同时接种乙脑减毒活疫苗与冻干水痘减毒活疫苗，均能获得良好的免疫效果，并且产生较高的乙脑中和抗体滴度。乙脑疫苗和水痘疫苗不良反应临床表现多样［１６-１８］，由于本次观察对象年龄较小，因此主要选择了发热、注射部位疼痛、红肿、硬结和皮疹反应等症状进行观察。
本次观察的接种乙脑疫苗组和联合接种水痘及乙脑疫苗组的不良反应发生率分别为８.０％和１２.６％，这与李永成等［１９］、尹遵栋等［２０］对乙脑减毒活疫苗的研究结果一致。全身不良反应均以发热为主，主要是轻、中度反应；局部不良反应观察到３例红肿记录，均为Ⅰ级，全身反应和局部反应等不良反应发生率两组间基本一致，差异均无统计学意义。且所有反应均为一过性，72ｈ后恢复正常，未观察到严重不良事件及水痘突破病例。
由此可见，无论是接种乙脑减毒活疫苗，还是同时接种乙脑减毒活疫苗与冻干水痘减毒活疫苗，均具有良好的安全性。
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