2014年4月，美国食品与药物管理局(FDA)批准一种已经上市的人乳头状瘤病毒(HPV)检测工具(cobas HPV test)增加适应证，可用于≥25岁女性宫颈癌的初筛。源于该项申请的提出，由来自美国妇科肿瘤学会(SGO)、美国阴道镜和宫颈病理学会(ASCCP)、美国妇产科医师学会(ACOG)、美国癌症学会(ACS)和美国临床病理学会(ASCP)等多个组织的13名专家组成了指南小组，通过对文献和FDA注册研究数据进行回顾以及专家意见的补充，提出了高危HPV检测用于宫颈癌初筛的中期指南(以下简称“中期指南”)，于2015年1月8日在线发表于《妇科肿瘤学》(Gynecol Oncol)杂志。
而在2011年，ACS、ASCCP和ASCP更新的早期宫颈癌和癌前病变筛查指南推荐的筛查策略为细胞学检测和细胞学联合高危HPV检测，当时不推荐单独使用高危HPV检测用于初筛。
是什么原因促使中期指南的发布，传达了哪些推荐?在此，我们结合HPV检测的发展历程，对该中期指南进行介绍，并邀请国内专家进行点评。
图1中期指南推荐的HPV初筛流程图
注：ASCUS为意义不明的非典型鳞状细胞，NILM为未见上皮内病变和恶性细胞
高危HPV检测与细胞学检测是否同等安全和有效
预测宫颈上皮内瘤变风险低于Ⅲ级（＜CIN3），高危HPV检测阴性比细胞学检测阴性的结果更可靠。几项大型研究评估了高危HPV初筛的效果（表）。基于欧洲随机对照筛查研究和ATHENA研究的美国数据，中期指南指出，高危HPV检测至少和细胞学检测（当前在美国普遍接受的标准）同样有效。
表高危HPV与细胞学检测阴性与3年、5年的CIN3及癌症风险
高危HPV检测是否可作为目前美国宫颈癌筛查方法的替代方案
在大多数指南中，单独细胞学检测和细胞学与HPV联合检测仍被特别推荐。因高危HPV筛查效果等同或优于目前美国基于细胞学检测的筛查方法，因此可被认为是一种替代方法。
如何管理高危HPV阳性结果
基于有限数据，中期指南推荐HPV阳性女性的分流措施为联合基因分型检测HPV16/18，其他12种高危HPV阳性者进行细胞学检测(HPV初筛流程图见图1)。在ATHENA研究中，HPV16/18阳性者CIN3的3年累计发生率(CIR)为21.16%，而其他高危HPV基因型者CIN3的3年CIR为5.4%。该结果与荷兰一项研究一致，在该项研究中，HPV16/18阳性者及其他高危HPV阳性者CIN3的3年CIR分别为26.1%和6.6%。
高危HPV初筛后，再次筛查最佳间隔时间为几年
中期指南推荐，高危HPV初筛结果为阴性者，再次筛查时间间隔不应低于3年。
目前推荐的宫颈癌筛查时间间隔为细胞学单独检测每3年1次，联合检测每5年1次。确立高危HPV筛查间隔的数据有限。
根据Ronco等的研究，至少间隔5年的高危HPV筛查策略较每3年1次的细胞学检测安全性更好，其中4项欧洲筛查研究中有3项均采用了3年筛查间隔。
ATHENA研究的随访数据限制在3年，HPV阴性者3年CIN3的CIR<1%。 尽管3年后CIN3发生率不会出现骤增，但中期指南制定小组的专家认为，将筛查时间间隔延长至3年以上尚缺乏充分的前瞻性美国研究数据来支持。
高危HPV筛查的最佳年龄
高危HPV用于宫颈癌初筛的年龄不应早
于25岁。当前的筛查指南推荐，单独采用细胞学检测的起始年龄为21岁，联合筛查的起始年龄为30岁。
在ATHENA研究中，约有30%的CIN3病例在25~29岁女性中被发现，37%在30~39岁女性中被发现。25~29岁CIN3女性中一半以上细胞学检测结果正常。
与30岁开始高危HPV初筛(HPV16/18基因分型检测及12种其他高危HPV基因型者再进行细胞学检测分流)，在25岁开始高危HPV初筛会导致阴道镜的检查数量加倍，但CIN3检出率增加54%。
尽管CIN3检出率增加了，但该指南小组担心在25岁以前进行HPV筛查的潜在伤害，特别是在阴道镜检查次数方面。并且，在25岁以前进展为癌症比较罕见，大多数25~29岁组被检出的女性可以安全地过渡到30岁及以上。并且，筛检出CIN3女性是否可以转化为意义显著的宫颈癌发生减少尚不明确。
依据现有指南，如果女性在21岁开始细胞学检测、24岁时进行复查，那么需要再次筛查的时间是其27岁时。高危HPV筛查应该在上一次细胞学筛查阴性3年后进行，并且不应在23~24岁细胞学检测阴性结果后1~2年后即实施。
与联合筛查相比，单独使用高危HPV检测效果如何
截至目前，在最大型的比较研究中，Gage等人对高危HPV初筛为阴性及使用联合筛查为阴性的两种情况下发生侵袭性宫颈癌的3年风险和5年风险进行了评估，通过对来自KPNC的约100万名女性的筛查数据进行分析，结果提示大多数联合筛查“确保安全”的数据源于HPV检测环节。具体地说，高危HPV阴性者3年风险低于细胞学检测与HPV联合检测阴性者5年风险(CIN3：0.069%对0.11%，P<0.0001;癌症：0.011%对0.014%，P=0.21)，也低于细胞学检测阴性者的3年风险(CIN3：0.069%对0.19%，P<0.0001;癌症：0.011%对0.02%，P<0.0001)。这些结果表明，高危HPV初筛阴性后间隔3年至少与间隔为5年的联合筛查同等有效。
HPV检测发展历程
1976年：德国科学家豪森(Hausen)提出了HPV与宫颈癌的病因关系的假设[《癌症研究》(Cancer Res)1976，36:794]
1977年：莱弗蒂(Laverty)在电镜中观察到宫颈癌活检组织中存在HPV颗粒[《细胞学报》(Acta Cytol)1977,21:114]
1984年：Hausen与其同事成功克隆了HPV16/18亚型[《研究性皮肤病学杂志》(J Invest Dermatol1984,1Suppl:26]
1999年：瓦尔布姆(Walboomer)等人发现99.7%的宫颈癌与HPV感染有关，证实了宫颈癌与HPV感染有直接关系[《病理学杂志》(JPathol)1999,189:12]
2003年：FDA批准HPV DNA检测(HC2，杂交捕获二代)，这是最早(2003年3月31日)获得FDA批准的方法(详见FDA官方网站)世界卫生组织国际癌症研究组织(WHO/IARC)推荐HPV检测可用于宫颈癌筛查(《IARC癌症宣传手册》)
2005年：世界卫生组织国际癌症研究组织(WHO/IARC)推荐HPV 检测可用于宫颈癌筛查(《IARC 癌症宣传手册》)
2008年：Hausen因发现HPV感染导致宫颈癌的重大发现获得诺贝尔生理学或医学奖
2009年：FDA批准了Cervista HPV HR和Genfind DNA提取试剂盒和Cervista HPV16/18检测方法用于宫颈癌筛查(详见FDA官方网站)
2011年：FDA批准了cobas HPV检测和APTIMA HPV检测两种HPV检测方法可用于宫颈癌筛查(详见FDA官方网站)
2014年：FDA批准cobas HPV检测可单独作为宫颈癌初筛的工具
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