近日，发表于Nature的一篇癌症免疫疗法的论文揭示了一种可媲美PD-1的靶点。该研究显示一些癌细胞通过一种叫做CD24的蛋白向附近的免疫细胞发出“不要吃我”的信号，对该信号蛋白进行有效的阻断，可用于开发针对乳腺癌、卵巢癌和其它难以治疗的癌症的革命性免疫疗法。
癌细胞通常会在细胞表面表达特定的“不要吃我”的信号分子来躲避免疫系统的监控，比如CD47、PD-L1、B2M，表达此类分子的癌细胞会被免疫细胞识别为正常细胞，从而避免被免疫细胞识别、杀伤和吞噬。最早发现的信号蛋白是PD-1和CTLA-4。针对PD-1的抗体Opdivo与Keytruda已经在中国上市，并为很多癌症患者带来了希望。而且，2018年的诺贝尔医学奖授予了发现PD-1和CTLA-4的两位科学家。
CD47是最近发现的一种信号蛋白，目前针对CD47靶点的抗体药物研发已经进入临床试验阶段。然而，根据已有的临床试验数据，发现对于CD47抗体治疗，并非所有患者都有效，这表明一定还有一些重要的信号蛋白没有发现。
这项新研究的主要作者Irving Weissman说：“并不是所有的患者都对抗CD47抗体有反应，这对于我们的研究很有意义，可以据此检验没有反应的患者细胞是否有其它‘不要吃我’的信号。”
在有大量巨噬细胞浸润的肿瘤中，癌细胞必须如果想要生存，必须通过一定的信号来避免巨噬细胞的吞噬。因此，研究人员对有大量巨噬细胞浸润的肿瘤进行研究，并在这些癌细胞中筛选出一种细胞表面蛋白-CD24。CD24是一种与CD47相似的信号蛋白，并且可以与肿瘤相关巨噬细胞表面的Siglec-10结合，激活SHP-1/SHP-2介导的抑制性信号通路。
癌细胞表达的CD24与巨噬细胞Siglec-10结合
进而保护癌细胞免受巨噬细胞的吞噬
加入CD24抗体后，Siglec-10和CD24的结合被阻断
巨噬细胞吞噬作用的抑制被解除
随后对人类细胞和动物的研究证实，当CD24信号被阻断时，免疫细胞被激活并杀伤癌细胞。更有趣的是，一些癌细胞对于CD24信号阻断有效，对于CD47信号阻断效果差，而另一些对于CD24信号阻断有效，对于CD47信号阻断效果差。这说明对于CD24和CD47信号的联合阻断将是一种更好的治疗策略。而且，实验结果表明，CD24信号阻断方法对于卵巢癌和三阴乳腺癌更加有效。
体外实验表明，与IgG对照相比，CD24抗体可增强巨噬细胞对人乳腺癌细胞(MCF-7)的吞噬，而联合CD47抗体后可进一步增强吞噬作用
人乳腺癌细胞(MCF-7)的小鼠模型.
与IgG对照相比，CD24抗体具有很好的抗癌效果
这项研究的主要作者Dr. Amira Barkal说：“可能有很多主要的和辅助的‘不要吃我’信号，而CD24似乎是其中一个主要的信号。
希望这一主要信号蛋白的发现能带来新的免疫治疗方法，为更多的患者带来希望。正如PD-1、CTLA-1和CD47的发现一样，更快的转化为新的癌症治疗手段。
参考文献：
[1] CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy. Nature. 2019.
DOI: 10.1038/s41586-019-1456-0
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1456-0
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