1950年，Ingalls发现了一种“肥胖基因”（ob），它的突变可以导致肥胖和糖尿病。Kennedy和Hervey分别于1956年和1958年发现了脂肪分泌的一种“饱感因子”，它能通过下丘脑控制动物摄食量，调节体重。历经几十年的研究与发展，科学家通过定位克隆技术得到 ob 基因。ob 基因编码的这种细胞因子被命名为瘦素（leptin）。
瘦素的发现改变了人们对脂肪组织的一贯看法，从储存脂肪变成了主动调节行为和新陈代谢的内分泌器官。瘦素由脂肪组织分泌，在负反馈回路中起着传入信号的作用，其主要作用于下丘脑神经元，从而调节进食和许多其他生理功能。瘦素内分泌系统通过维持脂肪组织质量的相对稳定发挥着关键功能，以保护个体免受过瘦（饥饿和不孕）或过胖（捕食压力）相关的风险。
2019年8月12日，美国洛克菲勒大学霍华德·休斯医学研究所Jeffrey M. Friedman（洛克菲勒大学教授，HHMI研究员，2020年生命科学“突破奖”获得者，1994年克隆了瘦素基因，论文发表在Nature）教授在Nature Metabolism 上发表了Leptin and the endocrine control of energy balance 的专题综述。全文总结了关于瘦素的生物学研究进展，并为研究肥胖的发病机制建立了概念框架，即肥胖的发病机制类似于糖尿病，可能是由于瘦素分泌不足或瘦素抵抗所致。现将该文编译如下，供大家参考学习。
瘦素之前的历史
从现代追溯到18世纪拉瓦锡（Antoine-Laurent de Lavoisier，化学之父）时期，大量证据表明，在无生命系统中控制化学和物理过程转换的规律同样适用于活的生物体。热力学第二定律指出，一个系统内的能量必须是守恒的，任何变化都必须是由系统输入或输出能量的变化引起。因此，在能量主要以甘油三酯（每克9千卡）形式储存哺乳动物的脂肪组织中时，体重（脂肪质量）的任何变化必然是能量输入（食物摄入）和/或能量消耗变化的结果。生物体为了使体重保持稳定，必须保证能量输入与能量输出在长时间内的精确平衡。
在食物变得唾手可得的现代，成年人的体重亦保持着惊人的稳定，另外每年消耗大约100万千卡的热量。大量发现表明，生物体内存在着一种机制，可以将食物摄入量与能量消耗挂钩，以维持体重和脂肪组织质量的稳定。
维持脂肪组织中储存的能量稳定对生存是至关重要的。较低水平的身体脂肪含量会在食物不安全或饥荒时期增加机体饥饿的风险，从而造成有害的后果（降低生育能力和免疫功能）。相反地，较高的脂肪组织含量则会增加被捕食的风险。
过去，科学家们认为机体营养状态（可能来自脂肪来源的信号）被感知是为了维持脂肪组织质量的稳态。然而，囿于技术限制，对这一猜想背后的分子机制却不曾知晓。
肥胖遗传模型的启示
1950年，隐性肥胖小鼠（ob, obese mutation）的发现，以及不久后发现的糖尿病自发性突变（db，diabetes）小鼠，为人们确定调节能量平衡的因子提供了线索。这两种基因突变都会导致小鼠肥胖，并在相同的遗传背景下表现出相同的表型。在携带fatty（fa）突变基因的肥胖大鼠身上也出现了类似的表型。这些隐形突变会导致极端肥胖和胰岛素抵抗性糖尿病的发生，此外还包括一系列通常在肥胖人群中不常见的异常症状，包括不育、免疫力变化和体温过低。
这些突变个体与极度肥胖与下丘脑腹内侧（VMH, ventromedial hypothalamus）病变的动物上发生的症状相似，表明对应基因编码的产物可能与该脑区存在着相互作用。上世纪50年代末，在野生型和VMH受损大鼠上进行的异种共生研究（两种动物的外科结合手术，这种结合一般使两个体的组织直接愈合使血液发生交换）首次提示了这一脑区可能的功能。在这些实验中，野生型动物表现出食物摄入量的减少和脂肪量的大大降低，而受损动物并未发生类似变化。这一观察结果表明，下丘脑损伤的动物会过度产生一种血源性信号，这种信号通常会降低体重，但由于下丘脑损伤，它们无法对该信号做出响应。进一步的研究表明，这种损伤会导致体液因子水平发生代偿性增加，从而导致与正常下丘脑配对的实验动物体重减轻。
之后的研究表明，与下丘脑病变动物异种共生研究结果类似，野生型小鼠与db小鼠的共生实验，还有野生型大鼠与fa/fa大鼠的共生实验结果均发现动物体重较多的下降，这提示了这些基因的产物可能在下丘脑区域表达。最后，与野生型小鼠相似，与db小鼠共生的ob小鼠体重减轻了很多，这表明它们对db小鼠体内循环的假定体液因子水平的升高响应正常。这一发现表明ob小鼠体内的假定体液因子发生了突变。总的来说，在几十年的过程中，这些来自不同的实验室的实验结果，推导出了一个假设，ob小鼠肥胖是因为它们无法产生一种调节食物摄入量和体重的激素，db小鼠和fa大鼠肥胖是因为它们不表达这种因子的受体，而这种受体则应该是在下丘脑区域表达的。然而，尽管进行了深入的研究，在鉴定出ob基因之前，人们还不知道这种假定激素的真实身份及其表达位点。
瘦素的发现及其受体的鉴定
1994年，利用定位克隆技术科学家们得到了ob基因（Jeffrey M. Friedman实验室），ob基因编码的细胞因子，即瘦素，是由脂肪组织分泌的14-kDa多肽。研究发现，瘦素在正常动物的血浆中循环，在db小鼠中其水平升高，当体重减轻后又会下降。与节食后的体重减轻相比，瘦素对减少瘦体重并没有作用（瘦体重lean mass即总体中减去体脂重量）。这些以及之后的动物研究证实，当脂肪含量增加时，瘦素水平也会增加，从而抑制食物摄入，而体重减轻会导致瘦素水平下降，从而增加机体食物摄入量。这一机制将脂肪组织质量维持在一个相对较窄的范围内，在进化角度上发挥了重要的作用。
瘦素主要作用于由db基因编码的细胞因子家族受体，该基因在下丘脑和大脑其他区域的离散神经群中表达。瘦素受体存在多种剪接体，几乎所有的突变个体都携带有影响瘦素受体剪接变异的无效突变。然而，最初维持在C57BLKS遗传背景下的db突变种中存在一个不寻常的突变，它只影响其中一个剪接体ObRb，而不改变其他形式的功能。ObRb亚型具有较长的细胞质区域，包含了信号转导所需的多个基序，这是其他亚型不具有。此外，其他剪接变体在许多组织中都有表达，而ObRb在下丘脑中高度富集。由于该突变体的表型与无义突变的动物表型相同，这些发现为瘦素主要作用于下丘脑的提供了初步证据。与这一假设一致，下丘脑损伤后动物体内的血浆瘦素水平增加，低剂量的脑室内瘦素复制了高剂量的外周瘦素的效果。脑特异性敲除瘦素受体会导致肥胖，而脑特异性表达瘦素受体则会抑制db小鼠的肥胖。因此，瘦素的不同寻常之处在于它是唯一一种主要作用于大脑的肽激素。在中枢神经系统之外，瘦素唯一被证实具有直接作用的部位是免疫细胞。（图1）
图1 瘦素作用环路及靶向组织
瘦素信号转导
瘦素受体是JAK-Stat家族成员，瘦素受体信号会激活JAK2激酶磷酸化并激活下丘脑和免疫细胞中的Stat3转录因子。瘦素受体上的Stat3结合位点的一个点突变会导致db小鼠回复肥胖，脑特异性敲除JAK2和Stat3也会导致肥胖发生，从而确立了这一信号转导通路的重要性。瘦素还会激活调节蛋白SOCS3和PTP1b，这两种蛋白均会减弱瘦素的信号。瘦素受体上SOCS3结合位点的突变会增强瘦素的作用，敲除SOCS3也是如此。（图2）
图2 瘦素的信号转导通路
调节脂肪组织质量的负反馈回路
瘦素主要通过刺激前阿黑素片 (POMC，pro-opimelanocortin) 神经元和抑制下丘脑弓状核中的神经肽Y（NPY, neuropeptide）和agouti相关蛋白（AGRP, agouti-related protein）来调节食物摄入量和体重。这一脑区毗邻正中隆起，存在一个多孔的血脑屏障。早期对POMC神经元中瘦素受体敲除的小鼠的研究表明这些小鼠在瘦素治疗后食物摄入量和体重会减少。然而，最近的研究发现，利用CRISPR技术对AGRP神经元中的瘦素受体进行敲除会导致大量肥胖发生，这表明这类神经群是调节瘦素对能量平衡影响的主要靶标。破坏动物和人类黑皮质素信号的突变会导致瘦素抵抗和肥胖，这表明它们也参与介导了部分瘦素的作用。POMC神经元对瘦素的应答也可以独立于对体重的影响来调节葡萄糖代谢。
瘦素已被证明可以通过对特定离子通道的影响从而对POMC和NPY/AGRP神经元的放电速率产生显著影响，尽管目前尚不清楚瘦素信号转导通路如何改变这些通道的功能，也不清楚瘦素是如何在激活某些细胞 (POMC神经元) 放电的同时抑制其他细胞(如NPY/AGRP神经元)。对ob小鼠进行瘦素治疗对发展特定的下丘脑投射也是必要的。这些神经元通过对大脑其他区域（包括传递饱腹感和恶心信号的臂旁核，以及下丘脑室旁核）的大量投射来调节食物摄入。当信号活化时，AGRP神经元传递一种负的价态 (即饥饿的不愉快感觉) ，从而增强了机体进食的动力。摄入食物可通过抑制NPY/AGRP神经元的活动来减轻这种负面感觉。瘦素还调节机体的奖赏机制，通过降低食物的享乐价值来部分减少食物的摄入量。瘦素在海马区的直接作用似乎具有抗抑郁效果。许多其他类神经元对瘦素也存在应答，并对不同方面起到调节作用。总的来说，通过追踪瘦素调控的神经网络通路，我们可以得到一个详细的控制进食的神经通路的回路图。
那么瘦素是如何穿过血脑屏障，进而作用于更深层次的大脑结构。瘦素的作用大约有一半是通过对接近正中隆起的树突的直接影响来调节的，而正中隆起存在一个可渗透的血脑屏障。最近的研究表明瘦素可能通过伸长细胞（tanycytes）进入脑脊液，也可能通过一种尚不清楚的机制通过血管内皮运输进入。
也许关键的未解之谜是，大脑是如何以及在哪里处理复杂的感觉和内感受信息来特异性发出进食指令的。换言之，就是如何以及在哪里决定吃什么？1950年，Tinbergen为考虑完成目标导向行为所需的运动行为层次结构提供了一个概念基础。1906年，Sherrington把控制反射综合运动的部位称为最终的共同通路。神经科学的进步为我们提供了一个基于Tinbergen提供的动物行为学框架和Sherrington提供的神经生物学框架之上的覆盖特定回路和神经群的研究机会。一项重要的工作进展是鉴定发现了网状结构和导水管周围灰质神经元是控制大脑输出进食信号所必须的。有基于此，人们可以确定处理相关感觉和内感受信息的主要节点，现在应该可以将有关的信号输入和输出连接起来，并建立控制进食行为开始的解剖学位置和神经机制。事实上，科学家已经将感觉输入点与运动输出点连接起来，建立了果蝇进食的线路图，类似的研究开展旨在将哺乳动物大脑的线路输入和输出联系起来。
决定进食关键的神经群应该是处于回路中的最后一个节点，能够激活行为并满足以下条件的：（i）关键神经元的激活将导致完整行为的开始；（ii）这些神经元应该直接或间接地接收相关的输入信号，并连接到相关的运动输出元件；（iii）这些神经元应该激活摄食行为，即使其他抑制进食的部位也受到调节；（iv）抑制这些神经元会阻止进食行为，即使其他诱导进食的部位被调节；（v）激活这些神经元会消除竞争行为。神经科学的广泛进步使人们理解和研究行为决策的方式和发生地点变得容易和触手可及。
瘦素和对饥饿的适应性反应
除了增加食欲，ob小鼠体内瘦素的缺乏与许多生理变化相关，包括体温过低、不孕、免疫功能改变、饥饿引起的胰岛素抵抗和甲状腺功能异常，以及许多通常与肥胖无关的其他变化。反而，这些生理变化通常都与饥饿有关，这表明ob小鼠肥胖是因为它们的大脑将低瘦素水平解读为脂肪组织质量低到危险水平的信号。因此，ob小鼠在暴饮暴食和体重大幅增加的同时，表现出一种不同的肥胖相关的综合征。这一观察结果最初表明，瘦素水平除了诱导一种正能量平衡状态来恢复体重外，还会激活一种适应性的“饥饿”反应，其净效果是在贫困时期保存能量。通过瘦素治疗可以纠正上述异常，包括ob小鼠的生殖缺陷。正常的青春期开始也需要瘦素的参与。此外，瘦素还能改善与食物限制相关的免疫和神经内分泌变化。因此，在动物中，瘦素有着多效性作用，并在许多 (也许所有) 其他生理系统的营养状态变化和生理反应之间提供了联系桥梁。
瘦素系统与其他内分泌系统相似，当瘦素浓度高于生理范围时，啮齿动物体重下降，外源性瘦素对能量平衡影响的剂量-反应曲线关系并不是线性的。此外，与正常瘦的动物相比，瘦素水平较低或缺失的动物在治疗后的食物摄入量和体重均有较大比例的下降。因此，当瘦素水平较低时，瘦素的效力更大，当瘦素水平接近或高于生理范围时，机体反应减弱。
综上所述，瘦素是维持脂肪组织质量稳态控制的长期信号。大量的证据也表明，来自胃肠道的激素和神经信号构成了一个调节饥饿和饱腹感的短期系统。这些短期信号的主要活动部位位于脑干，这些信号与起源于下丘脑的瘦素激活回路存在广泛的相互作用。总的来说，这些发现证实瘦素是感知营养变化并引发适应性生理反应的关键。
瘦素与肥胖的发病机制
瘦素缺乏
瘦素内分泌系统的发现为理解包括肥胖和其他代谢性疾病在内的营养失调疾病的发病机制提供了一个框架。一般来说，内分泌失调是由激素缺乏 (完全或部分) 或激素抵抗引起。由于基因突变而患有瘦素完全缺乏症的啮齿动物，以及部分缺乏症的啮齿动物，在瘦素治疗下体重减轻了很多。此外，脂肪代谢障碍的动物（由于脂肪组织分化缺陷导致瘦素水平下降，从而阻止脂肪组织形成）在瘦素治疗和减肥方面亦表现出明显的代谢改善。
瘦素表达减少的另一种病因最近已在动物体内发现，即脂肪特异性长非编码RNA LncOb发生了突变。在进食和高脂肪饮食实验组中，敲除小鼠体内的脂肪量随着瘦素水平的降低而增加，尽管它们变得更加肥胖。饮食诱导肥胖diet-induced-obese (DIO) LncOb小鼠在瘦素治疗后体重也有显著下降，说明瘦素可以降低瘦素相对缺乏动物的体重。综上所述，这些发现表明瘦素疗法对完全或部分激素缺乏的肥胖动物是有效的，正如LncOb敲除小鼠的表型所示，调节瘦素基因表达的突变可导致低聚瘦素血症，瘦素应答型肥胖的发生。
肥胖患者体内存在的瘦素抵抗
动物中大多数形式的肥胖与内源性血瘦素水平升高和外源性激素反应减弱有关。对动物和人来说，正常血清瘦素浓度是 5 ng·ml-1。DIO yellow agouti（Ay）和新西兰肥胖小鼠都患有高瘦素血症（瘦素浓度在25~100 ng·ml-1 之间，甚至更高），注射外周瘦素无法在它们体内产生应答。这种应答减弱的现象与正常动物的反应相反。研究发现，瘦野生型动物体内的瘦素水平较低，瘦素治疗后体重减轻，而肥胖动物内源性瘦素水平较高，瘦素治疗后体重没有减轻，这表明这些肥胖动物体内存在着瘦素抵抗。
动物和人类体内存在的瘦素抵抗效应可能导致肥胖，而瘦素信号抑制瘦动物和肥胖动物的体重增加。支持的证据包括：通常由瘦素激活的黑素皮质通路的突变导致肥胖、高瘦素血症和瘦素治疗反应降低。SOCS3和PTP1b基因的突变，通常会阻断瘦素信号转导，增强瘦素信号并防止高脂肪饮食引起的动物肥胖。其次，瘦素受体Y935（细胞内结构域上的酪氨酸磷酸化和SOCS3结合的位点）突变的小鼠，对饮食诱导的肥胖具有抵抗性，并同时保持瘦素敏感性。与此相反，SOCS3水平升高与Stat3磷酸化水平降低有关，从而导致肥胖，而转基因小鼠瘦素受体神经元中SOCS3过表达导致瘦素抵抗和肥胖。第三，体重稳定在50g的极端肥胖DIO小鼠在瘦素拮抗剂治疗后体重明显增加。这些数据明确表明，肥胖动物仍然依赖于内源性瘦素来维持稳定(肥胖)体重，进一步地，瘦素抵抗使动物的体重恢复到新的更高水平。第四，正常细胞和瘦素耐药细胞的电生理记录证实了细胞对瘦素的耐药性。第五，相对于脂肪组织质量而言，血浆瘦素水平过低决定了瘦素治疗的反应，而绝对血浆瘦素水平可能不是瘦素反应的最有效预测因子。第六，使用amylin或celastrol治疗可以导致瘦素的再敏感性，并可以单独或与瘦素结合，促进DIO小鼠的体重减轻。第七，虽然瘦素的一些作用在瘦素抵抗状态下消失，但瘦素的其他作用被保留，这表明瘦素抵抗与胰岛素抵抗相似，具有选择性。在某些情况下，瘦素抵抗可能是由对内源性激素 (即快速呼吸) 反应的代偿性下调引起的。（表1）
表1 实验证据表明瘦素抵抗会导致肥胖
瘦素抵抗的机制基础
高瘦素血症导致瘦素抵抗的确切机制尚不清楚，然而，在表达瘦素受体的细胞中诱导PTP1b和/或SOCS3表达，可能是高瘦素血症发生的继发性因素。瘦素抵抗的病因在一些个体中是已知的，即它们的神经回路发生了突变，正常情况下正是这些神经回路会对瘦素作出响应，以调节摄食，而在其他情况下，相关的机制研究就不那么清楚了。
C57BL/6J小鼠在高脂肪饮食下变得肥胖，而其他小鼠则不会。可能原因是小鼠品系之间的遗传差异，包括人类之间的遗传差异，决定了瘦素抵抗是否随着体重的增加而发展，以及瘦素水平在过量摄入期间的增加。因此，在饥饿是主要威胁的环境中，瘦素抵抗可能带来生存优势，而在捕食是更大危险的环境中，生物体将选择维持瘦素敏感性。尽管瘦素抵抗的分子机制在某些情况下是已知的，但在饮食引起的肥胖或人类肥胖中瘦素抵抗的确切原因在很大程度上是未知的。
对瘦素抵抗形成的分子机制的更全面的了解，可以为新的抗肥胖治疗提供基础，但这项任务仍具有挑战性，目前，检测瘦素抵抗的可靠方法仍缺乏。此外，瘦素作用于一系列不同的神经靶点，这些靶点显示出不同程度的瘦素抵抗，从而加大了确定瘦素抵抗的细胞类型和细胞的分子性质的难度。
找到瘦素抵抗特异位点以及存在的分子缺陷继而通过瘦素增敏剂治疗从而逆转瘦素抵抗可以为治疗代谢性疾病提供新的方法。另一种方法则是调节“传导阻滞”的下游神经元的活动。开发调节相关神经元和其他远端神经元活性的药物制剂可能具有治疗价值，也为摄食回路的图谱绘制提供了理论依据。
瘦素在人体中的作用
瘦素缺乏的治疗
瘦素基因突变的人（较为少见）通常极度肥胖，可通过瘦素治疗使得食物摄入量降低，最后使得体重减轻。在瘦素治疗前，这些人表现出纹状体奖励中心的结构性激活和普遍缺乏食物偏好，这两种反应都通过瘦素治疗得以正常化。与小鼠相比，治疗先天性瘦素缺乏症和体重减轻的肥胖者不会导致能量消耗的净增加，而是在正常情况下降低能量消耗。此外，瘦素治疗还能纠正瘦素突变人群中明显的免疫异常。
脂肪代谢障碍的治疗
瘦素治疗对其他瘦素水平较低的患者也有较好的疗效。完全或部分脂肪营养不良、内源性瘦素水平低的患者，在瘦素治疗后，食物摄入量降低，相关代谢参数包括甘油三酯、脂肪变性和血红蛋白A1c等显著降低。基于这些结果，瘦素在美国、欧盟和日本被批准用于治疗脂肪营养不良。瘦素治疗在胰岛素受体突变 (Rabson-Mendenhall综合征) 的病人和患有1型糖尿病的动物身上也显示出潜在的益处。现有数据表明，瘦素的抗糖尿病作用不仅是通过减少食物摄入量，还可能通过对POMC神经元的影响，发挥其他作用。在脂肪营养不良的动物中，代谢的改善是大脑活动的结果，因此，瘦素间接调节了胰岛、肝脏、脂肪和肌肉的自主神经输出活动。
下丘脑性闭经的治疗
下丘脑性闭经是一种不孕症，与内源性瘦素水平低有关，瘦素治疗可以恢复病人生育能力。瘦素治疗还纠正或改善了一些神经内分泌异常，其中大多数是“饥饿”状态的特征，包括胰岛素样生长因子1和甲状腺激素水平的增加。在一项小型研究中，瘦素也被证明对过早骨质疏松症有显著的有益作用。
瘦素治疗和减肥
瘦素水平较低的瘦人，甚至肥胖者可能会通过瘦素治疗减肥。瘦素已被报道可在较瘦的健康个体中引起适度的体重减轻。最近的证据证实，瘦素治疗可以减少瘦人的食物摄入量和脂肪组织质量 (C. S. Mantzoros(哈佛医学院)，未发表的数据) 。
然而，即使是瘦素水平升高的人也可能对瘦素治疗产生反应，因为已经发现有两名部分脂肪营养不良的高瘦素血症患者在瘦素治疗期间体重减轻 (R. Brown (NIDDK, NIH)，未发表数据) 。在一小群超重或轻度肥胖的肝脂肪变性患者中，采用低内源性血清瘦素水平(<10 ng/ml)进行瘦素治疗，发现可减少脂肪变性并显著减轻体重 (E. Oral (University of Michigan) ，未发表的数据) 。
每个性别的内源性瘦素水平的阈值不同，女性通常具有更高的身体脂肪含量，比男性拥有更高的血浆瘦素基线水平。因此，尽管较低的初始水平可以预测对激素的反应，但预测肥胖人群 (也可能是瘦素水平相似的瘦人) 体重显著减轻的瘦素确切水平仍有待确定。严格定义预测生物反应的瘦素阈值水平以及确定瘦素的剂量-反应关系将是至关重要的。
1型肥胖和2型肥胖人群血浆瘦素水平不同
研究发现，血浆激素水平低的人比那些激素水平高的人表现出更强的瘦素应答，这让人想到了糖尿病：1型糖尿病患者血浆胰岛素水平较低，对胰岛素治疗反应良好，而2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，需要高剂量的胰岛素治疗，并通常与胰岛素增敏药物联合使用。
这个平行研究提示我们肥胖可以用类似的方式来看待：1型肥胖(或代谢疾病)的特征是肥胖相关的血浆瘦素水平较低和瘦素的敏感性，而2型肥胖的特征则是血浆瘦素水平升高和存在瘦素抵抗。
然而，瘦素和肥胖与胰岛素和糖尿病相比，至少存在两个显著差异。首先，瘦素水平低的肥胖患者较1型糖尿病患者而言数量更少。其次，如果给予足够高的剂量，即使是存在很强的胰岛素抵抗患者，胰岛素在其体内也总是能引起生物反应。然而，即使外源性瘦素水平很高，对瘦素抵抗的动物或人类也不会产生显著的反应。（表2）
表2 肥胖和糖尿病亚型的比较
进化的因素
进化选择决定了脂肪组织的大小，特别是在哺乳动物中，脂肪组织已经进化为一个高度特异化的器官用于储存脂质，在能量匮乏的时候提供热量。节俭基因假说（thrifty-gene hypothesis）认为，在“野生”环境中，获取的卡路里有时是有限的，有效地储存卡路里作为脂肪，可以在饥荒期间抵御饥饿。这一假说进一步假设，当卡路里变得容易获得时，比如在现代环境中，这种适应会导致糖尿病和肥胖症的发生。这一假说颇受学界质疑，因其依据提出的严重到足以使脂肪组织质量下降的施加选择性压力的饥荒相对较少发生。然而，对生物体来说，最低程度的肥胖可能是必要的，以预防粮食不安全的潜在危险后果。在“贫困”时期，可能需要最低程度的肥胖来促进人类生存。充足的脂肪组织质量可以在寒冷气候下为机体提供热量，维持核心温度。充足的脂肪储备还可以预防因营养缺乏而导致的低嘌呤血症引起的不孕和免疫抑制。此外，充足的脂肪组织储备被认为是个体在疾病感染后的厌食症中生存下来的选择优势。
捕食者释放假说（predator-release hypothesis）为节俭基因假说提供了另一种解释，该假说认为，肥胖会限制动物的活动能力，从而使其无法适应危险，从而使受影响的个体更容易受到捕食者的影响。这一假设认为，对大多数现代人来说，捕食者的缺乏导致了肥胖发生率的增加，这是基因漂移的结果，而这种基因漂移是由不再被选择用来对抗的易感等位基因积累造成的。随着人类的进化，肥胖的选择性压力(和瘦素抵抗)是否在现代依然发挥作用仍然存在争议。由于肥胖像糖尿病、高血压和心脏病这类疾病一样，一般要到晚年才会显现出来，发生在生殖完成后，基因漂移而不是选择被认为是导致肥胖发病率增加的原因。然而，近年来在太平洋瑙鲁岛上原住民糖尿病发病率下降的结果表明，进化选择依然在进行。因此，尽管对肥胖和瘦素抵抗的选择性压力似乎没有过去那么强烈，但我们有理由相信，它们会继续存在。
上述两种假说表明人群趋向肥胖是在周期性粮食不安全（和潜在饥荒）的相对风险以及在种群进化的环境中被捕食的风险之间平衡选择的结果。这些独特的进化压力可能解释了太平洋岛民(以及其他原住民)的肥胖易感性。太平洋地区的居民通常不容易受到捕食者的攻击，相反，他们在长途跋涉到新岛屿居住以及频繁的台风过后，经历了严重的粮食不安全。相比之下，在食肉动物数量较多、农业不断发展以提供营养的环境中，如欧亚大陆，肥胖和糖尿病就不那么普遍。因此，瘦素抵抗的发展可能取决于创始种群所处的环境。
对易使人肥胖或肥胖抵抗的等位基因变异的识别，可以发现调控肥胖的生物系统新组成部分，有助于更全面地理解影响不同人群肥胖水平的进化因素。
总结与展望
在瘦素被发现之前，很多人认为脂肪组织是一个气球状的容器，用来储存脂质，当食物被消耗时，脂质会被动地储存能量，并在食物匮乏时进行分配。瘦素的发现，使得脂肪组织的功能作用被重新定义，它是一个高度动态的器官，在系统控制能量平衡方面发挥着至关重要的作用：向控制食欲的中枢神经系统中枢传达营养变化；将能量储存水平的变化与神经内分泌轴的适应性变化、免疫功能以及其他所有生理系统的功能联系起来。
伴随着ob基因的成功克隆，涌现了许多新的发现：（1）发现瘦素是一种新的激素，可以调节机体食物摄入量和体重；（2）营养状态变化调节其他生理系统的机制；（3）肥胖基因遗传学基础的鉴定，发现瘦素突变导致严重肥胖，可以通过激素替代成功治疗；（4）为研究食物摄入的神经控制提供了一个切入点，揭示了体内平衡和食欲的享乐控制之间的联系；（5）相当一部分病态肥胖是由瘦素调节的神经回路遗传缺陷造成的；（6）瘦素缺乏症包括脂肪营养不良(导致严重的胰岛素抵抗和糖尿病)和下丘脑闭经，都可以采用瘦素治疗；（7）肥胖的发病机制是多种多样的(少部分肥胖者瘦素水平较低 (类似于1型糖尿病)，大多数肥胖者表现出瘦素抵抗(类似于2型糖尿病)；（8）瘦素与短期信号和/或瘦素增敏剂的组合显示出治疗瘦素抵抗性肥胖的潜力；（9）瘦素的发现为肥胖是意志力缺乏的结果这一观点提供了另一种解释，而意志力缺乏可以通过建议人们少吃多运动来治疗。目前已经有成千上万篇关于这些主题的论文发表，未来可能还会有更多，敬请期待。
首页
