瘦素（leptin）是一种由脂肪组织分泌的蛋白质类激素，能够刺激交感神经系统（SNS），促进能量消耗和减轻体重，但潜在的分子机制仍不清楚。近日，美国密歇根大学芮良优（Liangyou Rui）教授领导的研究团队揭开了瘦素促进减肥的关键机制。
他们发现，表达瘦素受体（LepR）的神经元中的Sh2b1能够促进交感神经系统的刺激，交感神经系统向棕色脂肪发出信号，使其活化，从而维持体重和新陈代谢。这项成果发表在《Nature Communications》杂志上。
瘦素是体重和代谢的关键调节剂，瘦素/瘦素受体信号的破坏往往会导致病态的肥胖和严重的代谢疾病。这条信号通路受到酪氨酸激酶JAK2的调节。这个研究团队之前发现，JAK2结合蛋白Sh2b1是JAK2的强效调节因子。它通过SH2结构域与JAK2结合，并大大增强JAK2激酶活性。
之前的研究发现，在神经元中恢复Sh2b1表达可逆转Sh2b1-null小鼠的肥胖表型，这表明神经元介导了Sh2b1对体重和代谢的作用。于是，研究人员假设，Sh2b1可能会通过直接调节瘦素信号通路来增强LepR神经元控制代谢和体重的能力。
Sh2b1的缺失导致肥胖、胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性
为了确定Sh2b1在瘦素受体神经元中的作用，研究人员构建了LepR细胞特异性Sh2b1基因敲除（Sh2b1ΔLepR）小鼠。他们发现，与对照小鼠相比，Sh2b1ΔLepR雄性和雌性小鼠的体重都更重，脂肪含量明显更高，而且Sh2b1ΔLepR小鼠的体温显著降低，这表明LepR神经元中的Sh2b1对于维持体重和体温都是必不可少的。
同时，他们还评估了Sh2b1ΔLepR小鼠的胰岛素敏感性和肝脏脂质含量。结果表明，与对照小鼠相比，Sh2b1ΔLepR小鼠的血糖水平明显更高，而且发展成严重的肝脏脂肪变性。因此，LepR神经元中的Sh2b1可帮助对抗胰岛素抵抗、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝（NAFLD）。
图1. Sh2b1ΔLepR小鼠形成胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和肝脏脂肪变性.
为了区分Sh2b1对体重和代谢的作用是否依赖于大脑发育，他们又构建了成年发作的下丘脑特异性的Sh2b1敲除小鼠（Sh2b1-Cre小鼠由赛业生物构建）。他们发现，下丘脑特异性的Sh2b1敲除导致小鼠的体重和脂肪含量显著增加。与Sh2b1ΔLepR小鼠一样，这种小鼠也出现了胰岛素抵抗和严重的肝脏脂肪变性。这些数据表明，下丘脑中的Sh2b1对体重和代谢的调节作用与其对大脑发育的作用无关。
之后，研究人员又构建了另一个小鼠模型，也就是在下丘脑中过表达人SH2B1的小鼠，并向小鼠投喂高脂饮食以诱导肥胖。与对照小鼠相比，过表达SH2B1小鼠的体重和脂肪含量显著降低。而且，SH2B1特异性过表达大大改善了高脂饮食诱导的胰岛素抵抗，并阻断了肝脏脂肪变性。这些数据证实，下丘脑Sh2b1可以防止肥胖、2型糖尿病和NAFLD。
LepR神经元Sh2b1是SNS/BAT/产热轴的关键组分
接下来，研究人员评估了下丘脑Sh2b1对棕色脂肪（BAT）活性的影响。他们发现，Sh2b1的缺失导致棕色组织白化以及标志物Ucp1的显著下调。22周龄的Sh2b1ΔLepR小鼠几乎检测不到Ucp1蛋白和mRNA。与对照小鼠相比，Sh2b1ΔLepR小鼠在寒冷暴露后的体温要低得多。这表明Sh2b1/BAT轴严格调节了适应性产热和体温。
考虑到交感神经系统（SNS）在棕色脂肪激活中的关键作用，研究人员又评估了Sh2b1缺乏对瘦素刺激交感神经传递的影响。与对照小鼠相比，Sh2b1ΔLepR小鼠的交感神经活动显著降低。令人惊讶的是，LepR神经元中Sh2b1的缺失消除了瘦素刺激交感神经活动的能力。由此可见，瘦素刺激交感神经需要LepR信号通路的Sh2b1分支。
接着，他们进一步研究了中枢交感网络中的神经元活动。寒冷暴露迅速有力地增加了Sh2b1f/f小鼠的c-Fos神经元数量。对于Sh2b1ΔLepR小鼠，Sh2b1的缺乏实际上抑制了视前区、下丘脑等多个区域中寒冷刺激的神经元激活。这些结果共同揭示了一个Sh2b1/SNS/BAT/产热轴。
图2. LepR神经元中的Sh2b1介导瘦素对脂肪交感神经系统的刺激.
总而言之，这项研究揭示了一个LepR神经元Sh2b1/SNS/BAT/产热轴，可以对抗肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝。LepR神经元Sh2b1介导了瘦素对交感神经的刺激，并支持脂肪交感神经系统的维持。未来，Sh2b1/SNS/脂肪轴有望作为治疗肥胖和代谢性疾病的治疗靶点。
原文检索：
Jiang, L., Su, H., Wu, X. et al. Leptin receptor-expressing neuron Sh2b1 supports sympathetic nervous system and protects against obesity and metabolic disease. Nat Commun 11, 1517 (2020).
DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-020-15328-3.
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