自免肝血清学诊断的相关重要自身抗体

一、 前言

1.疾病概述

自身免疫性肝病（AIH）与病毒感染、酒精、药物、遗传等其他因素所致肝病不同，是一组由于自身免疫异常导致的肝脏疾病，突出特点是血清中存在自身抗体，包括原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)、自身免疫性肝炎(AIH)、原发性硬化性胆管炎以及其他自身免疫病[如系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(ss)等]肝脏受累等。

2.临床表现

AIH表现为长期的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和（或）天冬氨酸氨基转移酶（AST）异常，通常伴随高球蛋白血症。约25％的AIH患者，甚至包括部分肝硬化患者在内，诊断本病时并无临床症状。患者通常表现为疲劳不适、体重减轻、恶心及闭经等。尽管据报道有30%～60％的患者存在关节痛，但关节肿胀者少见。此外，极少数患者可出现皮肤斑丘疹及不明原因发热。约30％患者起病时就已进展至肝硬化阶段，故此类患者（尤其是年老者）可出现腹水，提示肝功能失代偿和（或）静脉曲张破裂出血。AIH有时可表现为急性肝功能衰竭。有些被诊断为隐源性或血清阴性爆发性肝炎的患者很有可能是AIH的急性发作。约30%～50%的AIH患者同时伴有其他的自身免疫性疾病，此项特征有助于诊断本病。

二、 诊断检查

AIH确诊主要是基于生化、免疫以及组织学的特征性表现。实验室指标主要包括：①ALT和AST升高；②血清球蛋白升高；③病毒性肝炎标志物阴性；④循环中自身抗体高滴度阳性（滴度≥1∶40，儿童患者在较低滴度时亦可有助于诊断）。即便肝活检时表现为严重的肝内炎症，血清转氨酶亦可在治疗后或自发复常。血清碱性磷酸酶（AP）通常正常或轻微升高，高于正常上限2倍者须考虑其他诊断或是否存在重叠综合征。85％AIH患者血清γ-球蛋白和免疫球蛋白IgG水平升高。血清IgA升高者，相较于AIH更应考虑脂肪性肝炎（酒精性或非酒精性）或药物性肝损的诊断。此外血清IgM升高则是原发性胆汁性肝硬化（PBC）的特征性指标。治疗过程中，免疫球蛋白水平可逐渐复常。大多数AIH患者血清内均可检测到非器官特异性的自身抗体如：抗核抗体（ANA）和抗平滑肌抗体（SMA），上述抗体具体的致病机制目前仍未阐明。AIH根据自身抗体的不同被分为两型：ANA和（或）SMA阳性者为1型AIH（约占75％）；抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体（LKM-1）和抗肝细胞胞浆Ⅰ型抗体（LC-1）阳性者为2型AIH，多见于儿童或青年患者。

国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG）在1999年修正积分系统和2008年简化积分系统中均强调了肝活检对于诊断的重要性。除非存在严重的伴随疾病或绝对禁忌证，否则建议所有疑诊AIH的患者均应行肝活检以明确诊断。界面性肝炎（旧称：碎屑样坏死）是AIH的典型组织学表现，指汇管区及汇管区周围炎症，炎症特点是始于汇管区，然后破坏肝界板，进而引起门管周围慢性渐进性单个或小簇肝细胞坏死。界面性肝炎除表现在84％～98％的AIH患者中，还可发生在药物性、病毒性和其他原因导致的肝炎中。

IAIHG分别于1993年和1999年制定并更新了AIH描述性诊断标准（表1）和诊断积分系统（表2）。后者具有良好的敏感性和特异性，尤其适用于具有复杂表现、非典型性AIH患者的诊断。但该系统过于复杂，难以在临床实践中全面推广。2008年IAIHG提出的AIH简化诊断积分系统（表3）则可方便地在日常临床工作中使用。

推荐意见：诊断（B级）

（1）AIH临床表现多变，任何肝功能异常者均应考虑存在本病的可能。

（2）患者以往病史、酒精摄入史、药物服用史及肝炎暴露史的全面回顾对于AIH的诊断至关重要，此外还应进一步除外病毒性和代谢性肝病。

（3）肝活检对于诊断AIH十分重要，且有助于判断预后。除非存在绝对禁忌症，否则均应行此项检查。

（4）疑诊AIH时IAIHG的修正标准将有助于疾病的判断。但是仍有部分非典型患者难以被确切诊断，可考虑在这些患者中进行激素治疗。

血清学诊断的相关重要自身抗体

抗Ⅰ型肝肾微粒体抗体（LKM-1）

抗Ⅰ型肝肾微粒体抗体酶联免疫法辅助诊断肝脏疾病，尤其是疑似患有自身免疫肝炎2型（ALH type 2）的患者。检测Ⅰ型肝肾微粒体抗体可以区别自身免疫肝炎1型（ALH type 1）和自身免疫肝炎2型（ALH type 2）疾病。在肝硬化疾病中自身免疫肝炎2型（ALH type 2）疾病比1型发病快。有不良预后性。发病于儿童期，在35岁至65岁还有可能达到患病重症期。

抗gp210抗体

gp210抗体是检测原发性胆汁硬化病（PBC）的特异性抗体。临床确诊为PBC患者中约21-47%的抗线粒体抗体为阴性，但是发现具有gp210抗体。然而在自身免疫肝炎，类风湿性关节炎，多肌炎或者干燥综合症患者体内gp210几乎很少被检测出。但是检测gp210抗体对PBC患者表明有不良预后性。

原发性胆汁肝硬化（PBC）是一种以破坏小的和媒介胆道的慢性自身免疫疾病。属于家族性并且对于40岁以上的女性发病率高。检测抗线粒体M2亚型是诊断PBC的特异性抗体，然而在一些患者体内发现并没有抗线粒体抗体。在这种情况下，补充检测Sp100抗体、抗着丝粒抗体或者gp210抗体对诊断PBC疾病有好处。

抗Sp100抗体

原发性胆汁硬化病（PBC）可以通过检测抗线粒体抗体M2亚型来辅助诊断，但是一些患者未被查出抗线粒体抗体。另外，临床和组织学上确诊的PBC患者中，其中线粒体抗体呈阴性的PBC患者几乎每两个（48%）就发现有Sp100。因此，检测sp100抗体对诊断PBC提供了一个有价值的补充。

Sp100抗体对于原发性胆汁硬化病（PBC），特异度高达97%。并且在31%的PBC患者体内发现有Sp100抗体存在。于此相反，Sp100在自身免疫肝炎（AIH）1型、2型和3型或者原发性硬化胆道炎几乎不存在。类风湿性关节炎中血清中含有Sp100抗体为3%，系统性红斑狼疮中Sp100抗体含量高达10%，系统性硬皮病含量约为5%，而今观察干燥综合征患者Sp100抗体含量约为25%。因此，同时检测Sp100和线粒体抗体对于检测原发性胆汁硬化具有很高的特异性。

抗可溶性肝抗原抗体

抗可溶性肝抗原抗体酶联免疫法辅助诊断肝脏疾病，尤其是疑似患有自身免疫肝炎（AIH）的患者。抗可溶性肝抗原抗体通常和抗平滑肌抗体，抗核抗体或者Ⅰ型肝肾微粒体抗体同时检测。如果临床表现患有AIH，但是这些抗体未被检出。那么单独检测抗可溶性肝抗原抗体就尤为重要。而且检测抗可溶性肝抗原抗体可以监测AIH疾病过程。

临床和血清学认为，自身免疫肝炎分为两种亚型。分别是AIH 1型和AIH 2型。检测AIH 1型的特征性抗体是ANA抗体或者是抗可溶性肝抗原抗体。AIH 2型的特征性抗体是抗Ⅰ型肝肾微粒体抗体和LC-1抗体。

抗线粒体 M2亚型抗体

抗线粒体抗体（AMA）是一类位于线粒体外膜和内膜多种蛋白的多相群自身抗体。

特异性抗线粒体抗体主要在原发性胆汁性肝硬变(PBC)，具有M2、M4、M8和M9亚型。其他AMA亚型与其他疾病相关， 如胶原性疾病(AMA-M5)和药物造成红斑狼疮、 肝炎(AMA-M3和AMA-M6)。

不同类反应特异性M2亚型抗线粒体抗体直接抗位于线粒体内膜的三种酮基酸化脱氢酶复合体蛋白。经过验证，主要表位位于丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）的E2亚单元和X蛋白上。

AMA-M2自身抗体识别相同复合物的(E1a和 E1b)亚单位，其他多酶复合体E2亚单位，如二氧化戊二酸盐脱氢酶复合物（OGDC）和二氧化酸脱氢酶复合物支链(BCOADC)。

其他自身免疫疾病病人AMA抗体的检测可以在早期对M2亚型和M9亚型做抗体筛查，这或许与原发性胆汁性肝硬变（PBC）的发展程度有关。

慢性活动性肝炎混合并发症状与AMA-M2、AMA-M4和AMA-M8抗体亚型有关。

肝脏溶质I型抗体（LC-1）

在多达50%的II型自免肝患者体内发现了LC-1抗体。抗LC-1抗体可能伴随着来自自免肝 I型和慢性丙肝患者血清中的SMA 、ANA。另外研究显示，抗LC-1抗体在10%的自免肝患者中是唯一的血清学标记物。抗LC-1抗体与疾病的活动程度相关，并作为自免肝中残留肝细胞炎症的一个有用的标志物。