（转载自：药明康德公众号）
自18世纪末首次诞生以来，疫苗就成为了人们健康的“护身符”，它的出现使无数人能更好地预防疾病。在这次疫情中，用疫苗来预防新型冠状病毒导致的疾病，也是大众翘首以盼的方向之一。据不完全统计，全球范围内已经有超过20家创新生物技术和医药公司在进行新型冠状病毒疫苗的研发。
产业界和学术界该如何合作来理解这种新的病原体？又该如何迅速研发治疗方案和预防疗法？最新进展如何？在2月26日举行的药明康德“科学战疫线上论坛”上，药明康德执行副总裁兼首席商务官杨青博士，就“如何加速疫苗研发”与来自全球范围内的五位顶尖专家展开讨论和分享。
杨青博士：大家好，很荣幸能够主持这一节关于疫苗的讨论。来自学术界、产业界和临床领域的五位顶尖专家将与我们分享他们独特的见解和洞见。我们的第一位嘉宾是Gregory Poland教授，他是梅奥诊所疫苗研究部主任，也是《疫苗》（Vaccine）杂志的主编。Gregory教授能为我们带来疫苗领域的全面洞见，特别是在一些前沿领域。您对疫苗研发有什么独特的看法？
Gregory Poland教授：我个人认为，当我们遇到这些新病毒时，特别是冠状病毒，长期的防控希望是在于疫苗。换句话说，要预防感染，而不只是依赖治疗手段。
面对新冠病毒，我们的优势是已经积累了一些经验和技术。新型冠状病毒是过去18年里第3种通过动物传播而导致人类大规模感染的冠状病毒，但是因为有了应对严重急性呼吸综合征（SARS）、中东呼吸综合征（MERS）的经验，我们建立了相关技术平台，也积累了可以利用的数据。这让我们更快了解这一病毒，并得到了病毒的序列，其受体晶体结构已被解析并被确定为ACE2受体，我们也有在SARS基础上开发出来的候选疫苗。
然而，与其它抗病毒研究一样，这些对疫苗的研究没有得到投资人持久的支持。我们必须认真对待这个问题。我严肃地认为，冠状病毒——尤其是β属冠状病毒——不会很快消失。除此之外，有4种冠状病毒会导致季节性上呼吸道感染。当我们与新型冠状病毒作斗争时，也可能有助于开发针对这些病毒的疫苗。
在开发这些疫苗同时，我们还需考虑一些其它问题。一是我们需要开发中和抗体，这很重要。至少在作为SARS候选疫苗时，它们是有用的，并且可以预防病毒感染。另一个不能忽视的方面，是发展细胞免疫来清除病毒。
我们需要记住的另一件事是，虽然为SARS开发的多种候选疫苗从未进展到临床1期之后，但是在SARS疫苗研发中我们开发了一些制造疫苗的方法：包括腺病毒疫苗、痘苗病毒疫苗、病毒样颗粒（VLP）、全病毒疫苗、重组DNA疫苗等。这些疫苗研究能为新冠病毒疫苗的研发带来启发。
当我们急于开发一种疫苗的时候，我们也必须记住，尽管在一些临床前研究中，实验动物能受疫苗保护免受病毒的感染，但也有一些早期的危险信号。在一些动物模型中发现了2型过敏性肺炎、肝炎的迹象。这很重要，它是我们开始新研究时的复杂信息的一部分，也是我们的优势所在。就像我说的，关于病毒，关于免疫学，虽然还有很多东西需要去了解，但是我们也有很好的起点。
杨青博士：接下来，我想邀请强生旗下杨森（Janssen）传染病与疫苗全球总监、杨森疫苗和预防公司负责人Johan Van Hoof博士进行介绍。他们与美国公共卫生服务部门有大量合作。Johan，能分享一下你们项目的最新进展吗？什么是腺病毒载体疫苗？它有什么独特之处？应用前景如何？
Johan Van Hoof博士：正如Poland教授所说，开发疫苗的好处是我们不必从零开始，可以利用在对抗MERS、SARS流行病中取得的经验，这也正是我们的平台可以用来寻找此次疫情的解决方案的原因。我们已经知道新型冠状病毒在体内结合（与SARS）相同的受体，所以不必再去研究该使用哪种动物模型。过去的经验已经表明成功诱导中和抗体水平的升高很重要，提高免疫记忆，杀伤细胞等其它免疫反应也都有助于清除病毒。
在过去的10年里，我们投入了许多资源来发展生产平台。这个平台能够通过高密度的细胞培养来生成大量（病毒）载体，解决需大量生产疫苗的需求。我们正在使用的一种腺病毒载体Ad26，在普通人群中的感染率很低，因此已经被用于多个项目。目前为止，我们已经收集了47,000多名受试者的安全监测数据，并建立了安全数据库。我们已经发现，疫苗的耐受性很好，没有任何安全性方面的担忧。一旦1期临床试验取得成功，这样大规模的安全数据库将使我们快速、相对自信地进入到更大规模的研究中。
在我们的项目中，无论是艾滋病毒疫苗、呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗，还是埃博拉病毒疫苗，都已经看到Ad26载体确实能够持久诱导中和抗体的产生。每个使用的转基因载体，都有十分强的免疫原性。除此之外，我们还对免疫反应进行了广泛的分析，并发现Th1免疫反应占主导地位，Th2免疫反应较少（药明康德内容团队备注：Th1和Th2免疫反应指的是辅助性T细胞-Th细胞的两种不同免疫反应，Th1免疫反应主要导致促炎症细胞因子的释放，在杀伤病原体中起到重要作用）。
如Poland教授所说，开发疫苗虽然很重要，如果没有充分的安全性保障，你所做的可能会增加疾病风险。事实上，这是一个在疫苗领域众所周知的问题，特别是在儿科适应症方面。为了确保可以安全地在这些婴儿中进行临床研究来测试候选疫苗，监管机构也在参与合作开发模型，希望能够预测疫苗是否安全。
我们对这个技术平台进行了长期、广泛的研究，检测疾病风险增加的程度。在这个平台上，我们没有观察到疾病风险增加。我们现在用这个平台来生产预防婴儿RSV的疫苗。当然，冠状病毒是一种不同的抗原，但人体免疫反应的基本特点是相通的。
新型冠状病毒序列在1月中旬发表后，我们立即开始为构建DNA载体做准备。我们正在在构建腺病毒载体。目前正在小鼠中进行加急动物研究，以便能够筛选最佳的候选抗原进行后续研究。我们把重点放在刺突蛋白上，众所周知新型冠状病毒通过这个蛋白进入细胞。除了小鼠，我们也已经开始在猴子身上接种疫苗。同时，我们也在关注生产能力。我们希望在3月底之前筛出候选疫苗。
杨青博士：这非常鼓舞人心。在和时间赛跑时，很高兴看到你们有一个多功能的平台，一定程度的标准化加速了应对的过程。我想介绍下一位嘉宾Joseph Kim博士。他是Inovio公司的总裁兼首席执行官。他的公司目前正在开发一种DNA疫苗。Joseph，能否告诉我们进展如何？
Joseph Kim博士：很高兴能与大家分享Inovio在过去短短几周内所取得的进展。正如Johan和Gregory提到的，我们的DNA药物平台非常适合应对这些新出现的传染病，比如新型冠状病毒引起的肺炎。从公共数据库得到病毒基因组序列后，我们的科学家在几小时内，就使用算法，从新冠病毒刺突蛋白序列中找出构建候选疫苗的DNA序列。我们的候选疫苗INO-4800已经开始临床前测试，并启动为临床试验准备的产品生产，所有这些都进行得很顺利。
我们在动物模型中看到了这一候选疫苗的巨大潜力。我们正准备初夏在美国启动1期临床研究，它将由流行病防范创新联盟（CEPI）资助。与此同时，我们还计划在中国同步开展一项类似的研究。这将是最初的1期临床研究，然后迅速推进到有效性的研究。我们也在观察其他潜在的疫情爆发地区，来开展INO-4800的临床研究，可能在韩国，也可能在其他地方。
我们最大的优势是使用同一技术平台研发疫苗，这让我们能够利用之前积累的成功经验。从对艾滋病疫苗的研究，到埃博拉疫苗，再到中东呼吸综合征（MERS）疫苗，我们在不断进步。在最近西半球爆发的寨卡病毒疫情中，我们成功提高了从疫苗设计到临床1期研究的速度。我们有一个雄心勃勃的计划，希望能赶超之前的速度。我们研发的MERS疫苗正在准备今年夏天在中东进行2期临床试验。我们希望将从中所学到的一切用于开发新冠病毒疫苗。
杨青博士：谢谢Joseph。下面邀请康希诺生物公司的董事长、首席执行官宇学峰博士。宇学峰博士最近参加了在世界卫生组织（WHO）在日内瓦举行的新冠病毒研究与创新论坛。您能否分享一些这次会议的信息，以及您从产业界了解到的情况？
宇学峰博士：新冠病毒研究和创新论坛上也谈到了疫苗。Gregory和其他嘉宾已经提到了其中的一些重点。我们可以从过去吸取经验。
疫苗开发不是一朝一夕的事情。尽管现有的技术平台可以加速疫苗的开发，但是应用到人体之前，必须先解决一些问题。首先，在开展人体试验之前，我们应该有合适的动物模型来测试候选疫苗。小鼠可能是最好的动物模型，但也可以有其它选择。
测量疫苗有效性的指标也是一个要关注的问题。我们是应该关注机体的免疫反应（使用ELISA检测抗体水平），还是关注中和作用（控制病毒挑战的效果）？如果检测方式需要使用病毒，那么我们需要一个生物安全3级（BSL-3）实验室。尽管我们从MERS和SARS中积累了经验，但新冠病毒是一种新型病毒，我们应首先对这个病毒有基本了解。
疾病增强（disease enhancement，指的是疫苗反而导致接种人群对下一次感染或其它病毒的感染更为敏感）也是研发论坛上大家讨论比较多的一个问题。在进入人体之前，我们是否应该有一个动物模型来测试疾病增强? 还是说情况紧急，我们可以在没有很好理解疾病的情况下直接开始人体试验？尽管我们从过去学到了一些经验，但是对于新型冠状病毒，我们还缺乏全面认识，应该谨慎地进入1期临床试验，在确保疫苗安全性的基础上，才能入下一个阶段的临床研究，这也是专家小组达成的一种共识。
另外还要考虑临床试验开展的问题。一些疾病，比如SARS，在疫苗开发完成之前已经消失。COVID-19也可能出现类似的情况，当然这是好事，但我们该如何在患者中测试疫苗的效果呢？
在研讨会上，专家小组还讨论了很重要的一点——需要速度与质量并行。疫苗是大规模给健康人使用的，我们不想给人们带来伤害，因此每一步检查都至关重要。当我们有了成熟的技术和平台，这会更容易。最近的一些消息声称已有疫苗可用，但我认为这只是万里长征的第一步，表达出抗原后仍有很长的路要走。
最后我想说的一点是关于疫苗产品的特性。对于这种紧急的传染病，最理想的效果是，打一剂就能产生免疫应答而不用多次接种。另外，是否可以大规模生产疫苗也很重要。虽然你用高科技研发出了疫苗，但如果遇到了生产瓶颈，疫苗即使获批也难以使大众受益。这是我们在开发疫苗时必须考虑的两个关键问题。
在康希诺，我们有一个腺病毒载体平台，它能很快应用于新型冠状病毒疫苗的开发。我们还在研究其他备选的研发策略。我们必须做各种不同的研究，以确保所有的问题都得到解决，并努力研制出一种没有任何安全隐患的有效疫苗。
杨青博士：谢谢分享WHO研讨会的信息，让我们看到疫苗领域的顶尖专家正在合作。最后一位将与我们分享观点的嘉宾是阿斯利康（AstraZeneca）公司微生物科学副总裁Mark Esser博士。Mark在这个领域工作多年，除了其他嘉宾已经谈到的方法，我们还有什么其他方法来开发疫苗?另外，您和您的同事在对抗流感领域富有经验，那么，开发新冠肺炎的疫苗，我们能从流感、其他感冒或其他类型的疫苗中学到什么？
Mark Esser博士：本来我这周应该在上海参加阿斯利康的会议，不幸的是会议取消了。当然我的思念和祈祷与中国的每一位朋友同在。
阿斯利康实际上在生产两种疫苗，它们都是用来对抗呼吸道病毒的。第一个是FluMist（在一些市场上也被称为Fluenz），实际上是鼻喷式减毒流感疫苗。在美国的适应症是24个月至49岁的健康人群，在英国的适应症是24个月至18岁青少年和儿童群体。第二种，Synagis（帕利珠单抗）采用了一种被动免疫的疫苗策略。这是一种重组单克隆抗体，它靶向呼吸道合胞病毒（RSV）。早产儿和其他高危婴儿的RSV感染是适应症之一。
这是两种截然不同的有效策略。我还想提一下，我们的新一代呼吸道合胞病毒抗体药物，作为被动疫苗策略正在临床研究中，它更有效而且它在体内具有延长的半衰期。因此，只需在10月或11月注射一针，即可提供整个冬季超过150天的保护。研究表明，它可以使因呼吸道合胞病毒所造成的住院率降低80%以上。
在此基础上，我们正在寻找其他技术，如：DNA表达系统、腺病毒表达系统、mRNA等来表达这些广泛中和抗体。这些都是我们正在评估的技术。除此之外，我们标准的单克隆抗体平台，使我们可以扩大到15,000升的产能，使我们有能力生产、制造并将疫苗分发到世界各地。疫苗和单克隆抗体可以相互补充。从长远来看，疫苗显然是最好的方法，但即使有了疫苗，也总有一些群体能够从单克隆抗体中获益。比方说那些婴幼儿，孕妇、免疫功能低下的人群以及老年人等，他们对疫苗的反应不一定很好。
关于借鉴以前的研究经验，我认为，过去证明有效的方法，对未来具有参考价值，希望对新冠病毒也是如此。这意味着，能够激发广泛中和抗体的疫苗应该对新冠病毒有效。对于新冠病毒来说，它表面的刺突蛋白就像一把“钥匙”，而细胞上的ACE2受体则像一把“锁”。只有钥匙插到锁里打开了锁，病毒才能进入细胞内。目前的单克隆抗体和疫苗的目标，都是阻止钥匙打开锁，防止病毒打开通道感染细胞。
这也是阿斯利康研发的策略之一。我已经在这个领域已经工作了20多年，也从中吸取了一些教训。我认为，基于结构生物学的疫苗开发是未来的方向，NIH疫苗研究中心的科学家们所做的研究为我们开发单克隆抗体和疫苗提供了蓝图。
我们需要思考，关键的中和性抗原是什么，我们的目标是钥匙上的哪个部分？有两个关键区域是我们需要考虑的，一个是受体结合域。受体结合域是刺突蛋白与ACE2受体结合的区域，允许病毒结合受体并进入细胞。第二个是N-末端结构域（NTB）。疫苗研发就像买房子一样，位置很关键。
其次动物模型是必须的，但是它们也有局限性。我想跟大家分享一个警示性的故事，老鼠会欺骗你！阿斯利康研发了一种RSV疫苗，在所有动物模型中，不论是老鼠还是雪貂，疫苗在预防感染和疾病方面都有显著效果。然而，当我们在一个大型临床试验中对1,900名患者进行检测时，它不但没有起到防护的作用，反而让患者对病毒更为敏感。人体中总有一些因素是动物模型试验无法模拟的。
其中一些需要考虑的因素包括：免疫力会持续多久？人们需要每年一次的疫苗接种还是需要在接种一次疫苗之后追加接种来增强效果？
从免疫学角度上讲，我们称为免疫学“圣杯”的是找到与免疫保护相关的指标。比如能否在血液中找到一个可以测量的生物标志物，最有可能反映有效的中和抗体水平。我鼓励在场的所有人开始考虑国际标准，测试标准化等问题，世界卫生组织在促进过去一些疫苗的研究时已经在这方面做了出色的工作。
最后一点，疫苗研发不适合胆小的人。这是一条艰难的道路，有很多现实的考量，比如可制造性。如果不能规模化生产，它就难以成为一个产品。我们必须考虑其稳定性、化学制造、可控性、效果重现性，乃至储存条件、供应链等。
杨青博士：关于新冠病毒的结构学信息，我想快速补充一点。包括中国在内，世界各地的科学家，在了解病毒受体结合域和刺突蛋白方面取得了巨大进展，而且快速共享。我相信这将有助于后续的疫苗开发。我想请教Poland教授，昨日（当地时间2月24日）Moderna公司宣布生产出一批可以用于临床试验的mRNA疫苗。请您分享对疫苗领域这一重要新进展的看法。
Gregory Poland教授：这是一项很有前途的技术，基本上它可以编码你感兴趣的任何蛋白质或多肽，让免疫系统对它们产生免疫反应。我有一点担心的是这种疫苗如果只靶向一个蛋白，会不会有局限性。因为病毒可以通过在这个蛋白靶点上产生突变而逃避免疫反应。
在我看来，不论是使用mRNA，DNA，腺病毒，减活病毒，还是其它技术开发疫苗，我们都需要对疫苗引发的免疫反应进行系统性的研究，找出疫苗到底引发了什么样的免疫反应。
杨青博士：第二个问题，我想引用Gregory Poland教授最近在《疫苗》杂志一篇社论中的一段话，您用了一个绝妙的比喻，“我们正在一边飞行一边造飞机”。现在，我们有平台技术，有新获得的信息，有行动非常迅速、全球各地的研发组织在“组装飞机”。那么在您看来，有哪些具有挑战性的关键步骤呢？当您想到这个比喻时，下一步最重要的是什么，现在您看到了哪些努力？
Gregory Poland博士：任何新出现的病原体都是如此。我祝贺其他嘉宾所代表公司取得的成绩，他们都在整合资源、承担风险来开发疫苗，如果成功，将使我们所有人受益。
这也引出了一个重要的问题，这些研发公司不应该需要承担那么多风险来开发疫苗。很多公司都有过这样的经历，不管是H5N1病毒，埃博拉病毒，MERS还是SARS病毒，随着疫情消失，研究资金也随之而去。我们希望这种情况不再发生。
我认为作为国际社会，而不仅仅是少数几个国家，需要做流行病防范创新联盟正在做的事情。例如，集中调配资金来支持正在进行重要研发的公司。
另一个比喻是，当你在造一架飞机时，你需要成千上万的零件，而面对疾病我们也需要不止一种疫苗。毕竟，我们可能不得不考虑免疫低下或受损的受试者、怀孕的受试者、吸烟的受试者、糖尿病的受试者等等。
我们将不得不考虑这个问题，我们如何在全球范围内以一种前所未有的方式生产出这样的疫苗。这架飞机包括很多零件，当我们不断改进构思的时候，你可以改进这些零件。我们早期研究中，对疫苗开发中的重要问题已经有了基本的了解，接下来需要更多研究资金来支持后续临床研究。
杨青博士：这是帮助行业在真正呼吁行动。我们这一环节的主题是“如何快速研发疫苗？”显然，从你们与全球观众分享的内容中，我听到有了新技术，新知识，全球都在努力尽快做到这一点。听众中，有科学家、研究人员，可能有些是患者和医生，请各位嘉宾为全球听众们再分享一下简短的结语。
Johan Van Hoof博士：我认为，好消息是，根据SARS的经验，我们知道预防性疫苗需要什么，这是谨慎乐观的理由。我也认为，世界上多家公司正在使用不同的技术平台进行疫苗开发，因此成功可能性有望增加。
我们并肩工作是很重要的，我们不应该是竞争对手。我们需要多种方法，并希望其中一些会成功。我们也会看到不同疫苗可能有不同的特点，所以它们可能有不同适用场景。我认为速度是极其重要的，与此同时，我们应该考虑到潜在的缺陷。我们需要创建完全透明的环境和标准化的工具，确保科学界可以监督我们共同进步，相互取长补短。
开发疫苗也确实需要时间，也许我们可以希望我们很快不再需要新型冠状病毒的疫苗，这对世界来说将是个好消息。同时，我们应确保我们不会大意，而是要意识到病毒可能会回来。让我们像对待埃博拉病毒一样继续努力。
我还认为，建立公私伙伴关系很重要，众筹机制有助于研究的推进。同时，我们要确保速度够快，并确保质量。
Joseph Kim博士：我也持谨慎乐观的态度。快速反应、安全和高质量是最重要的。同时，我认为正确的平台及稳定性也非常重要。能否将这些疫苗运送到需要的地区，这些都是重要的考虑因素。所以，建立一个由合适的出资人、合作伙伴、全球合作者组成的联盟，对任何疫苗开发公司都很重要。我们需要来自流行病防范创新联盟和国家政府、基金会和公司的适当投资。
真正的敌人是病毒，这种致命的病毒已经夺去了很多人的生命，而且在可预见的未来很可能还会继续传播。我们中的许多人已经动员起来，能够以一种非常负责任和协作的方式迅速作出反应。我们也需要决心和资源来完成所有的商业化开发。
我们的监管机构不是竞争对手或障碍，而是这项努力的潜在合作伙伴。随着疫情的广泛蔓延，美国和其他监管机构在确保安全第一的前体下，与疫苗开发商紧密合作。我非常认可这一点，我认为他们是这个联盟的一部分，以确保我们能够有一种有效和安全的疫苗针。
杨青博士：“联盟”，我认为这个词很重要。我想邀请学峰和Mark分享他们的洞见，首先有请学峰。
宇学峰博士：谢谢。我认为今天是一个伟大的日子，看到了全球合作。我比以前更乐观了，在每个人的努力下，有很多种合作渠道。我们与科学界合作，随着基础研究的发展，应该能达成目标，但这需要时间。
Mark Esser博士：我认为疫苗研发不适合胆小的人，需要有决心和意志来让这个项目越过终点线。有一件事我们都可以在短期内着手去做，那就是联手开展大型临床试验。因此，今天发言的每个公司和其他公司并不是独立工作，而是可以共同联合，以尽可能精简的方式将这些疫苗投入临床。
杨青博士：谢谢您，Mark。我认为这是一次巨大的努力，将来自世界各地的这么多专家聚集在一起。我想借用Gregory五年前接受采访时所说的一句话。
“最具传染性的疾病是恐惧。”五年已经过去了。科学在进步，我们对病毒和疫苗技术的了解有了极大的提高，我们在全球开展的合作也有了极大的提高。我从其他小组成员那里得到的总结是与以前相比，我们开发疫苗的速度更快了。将会有更多不同种类的疫苗更快地提供给世界各地的患者。
再次感谢药明生物、高盛、摩根士丹利、丹纳赫、华泰证券、华兴资本、瑞银集团、启明创投、弗若斯特沙利文、德勤、阿里健康、以及新浪医药等合作伙伴的支持。也特别感谢Zoom为本次线上论坛公益提供的全程技术和平台支持。
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