CAR-T疗法在血液肿瘤中已经取得巨大的成效，CAR-T疗法的开发推进十分迅速，已经成为广为业界所熟知的肿瘤免疫疗法。除了制备难度、费用高昂、不良反应等的可及性问题外，最令业界一筹莫展就是实体瘤了。就未来发展来看，实体瘤显然是CAR-T疗法不能割舍的领地，据统计，世界上90%的癌症都是实体肿瘤，只有10%是血液癌症，但存在的现实问题是，留给它时间已经不多了，同期发展的TCR-T疗法已在实体瘤中取得实质性突破，破晓实体瘤已在黎明前夕。
与CAR-T同期
TCR-T与CAR-T兴起于同一时期。与CAR-T疗法类似，TCR-T同样是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造，然后将其回输到患者体内的细胞疗法，不过，两者识别抗原的机制截然不同。与CAR相比，TCR作为T细胞治疗中的抗原识别元件，能够识别更大范围的潜在的肿瘤特异性抗原，特别是对低水平/变异的胞内抗原的超敏感性识别，而CAR仅仅识别细胞表面的肿瘤抗原。据统计，细胞表面抗原在潜在治疗目标中仅占到10%左右，胞内抗原则占到了90%。
与CAR-T一样，TCR-T技术也经历了四次迭代，大致经过了四个主要阶段。第一代TCR-T是从患者T细胞中分离出肿瘤抗原特异性识别的T细胞亚群，经体外扩增后回输治疗。由于这种T细胞克隆数量极少，个体差异很大，因此很难产业化。
第二代TCR-T是通过克隆上述肿瘤抗原特异性识别的T细胞，获取其TCR基因序列，再转导至患者的外周T细胞上，这种方法使得TCR-T产业化成为可能。
第三代TCR-T是通过优化TCR的亲和力，使其能够更好地识别肿瘤抗原，再将其转导至患者T细胞上，整体提高TCR-T的成药性。
第四代TCR-T是靶向肿瘤新抗原（neoantigen）的高特异性细胞疗法，肿瘤应答和安全性都大幅提高。
收获在望
不同于CAR-T将血液肿瘤作为主战场，TCR-T瞄准的就是CAR-T难以攻克的实体瘤领域，目前正在开展的以TCR-T为手段治疗各类癌症的临床试验共十余项，大部分处于I/II期的早期阶段。Adaptimmune、Immunocore、TCR² Therapeutics是国外几家代表性主攻TCR-T疗法公司。
Adaptimmune
Adaptimmune是TCR-T疗法领域的领导者，目前其针对MAGE-A10、MAGE-A4和AFP等靶点开发的细胞疗法（SPEAR™ T Cells）均已经进入临床，其中最快的已进入Ⅱ期。去年，Adaptimmune宣布其SPEAR T细胞技术平台在肝癌、黑色素瘤、胃食管结合部癌和头颈癌等肿瘤中可见部分缓解，该公司股价一下暴涨200%。
Adaptimmune工程T细胞原理图
Immunocore
Immunocore并不是严格意义上的TCR-T研发企业，但是该公司从TCR技术原理中获得灵感，设计开发出了一种小蛋白分子——ImmTACs，这种分子可以扮演“双面胶”角色，它们的一面会非常紧密且有针对性地贴到癌细胞上，而另一端其会紧贴T细胞，激活针对癌细胞有效的特异性T细胞应答。
ImmTAC™平台技术
目前该公司产品线有超过10种正在研发的药物，大多用于肿瘤治疗。2020年11月23日，Immunocore宣布其TCR疗法Tebentafusp的Ⅲ期临床的中期分析中达到主要终点，值得提及的是，这也是在实体瘤Ⅲ期临床中成功的首个TCR疗法。除肿瘤外，该公司还制定了传染性和自身免疫性疾病的治疗计划，包括慢性乙型肝炎、结核病、艾滋病等传染病和1型糖尿病等自身免疫疾病。去年3月，该公司完成由General Atlantic领投的1.3亿美元B轮融资，累计融资4.94亿美元。TCR²
TherapeuticsTCR²公司拥有一个独特的TRuC平台，可在无需HLA配型的情况下即可招募TCR并特异性识别并杀死癌细胞。目前，该公司针对实体瘤的TRuC-T细胞疗法TC-210，目前正在进行I/II期临床试验，用于治疗间皮素阳性非小细胞肺癌（NSCLC）、卵巢癌、恶性胸膜/腹膜间皮瘤和胆管癌患者。
TRuC平台
2020年7月27日，TCR² Therapeutics公司公布了TC-210靶向间皮素实体瘤的I/II期临床试验中期数据。结果显示：TC-210实现了100%疾病控制率。该公司针对血液恶性肿瘤的TRuC-T细胞产品TC-110，目前正在I/II期临床试验中进行研究，用于治疗CD19阳性的成人急性淋巴细胞白血病（aALL）和侵袭性或惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的患者。香雪制药香雪制药是国内领先的TCR-T疗法企业，去年3月，香雪精准医疗公司研发的TAEST16001注射液获得国内首个TCR-T新药临床试验许可，目前有2项TCR-T临床试验正在开展：一项是针对非小细胞肺癌，
另一项针对恶性肉瘤。此前，该公司宣布NY-ESO-1治疗HLA0201阳性的滑膜肉瘤患者取得了突破性成功，其有效率达到50%。除此之外，国内可瑞生物、复星凯特、药明巨诺、深圳因诺免疫、广州来恩生物医药、深圳宾德生物等多家药企有TCR-T细胞疗法管线布局。
总结
虽然TCR-T布局相关企业数量不如CAR-T，但由于后者在实体瘤领域遇冷，而在针对实体瘤领域具备独特优势的TCR-T逐渐得到资本市场的广泛关注。不过，TCR-T发展进程相对较慢的原因在于其技术要求更高、研发难度更大，因此未来需要更高的技术水平来突破高壁垒，如何有效做靶点和TCR的筛选、以及如进行合理的TCR-T临床试验设计。
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