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用尽「洪荒之力」也傻傻分不清的那些结晶

2021.5.07
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王辉

致力于为分析测试行业奉献终身

众所周知,尿中含有许多化学物质,在某些条件下其中一些可形成固体颗粒或结晶。1630 年法国学者泰德第一次用显微镜观察尿液时,描述了尿液中「一堆堆长菱形呈砖状」的沉积物,这就是人们所说的结晶尿 ( crystalluria)[1]。17 世纪 Rayer 将尿沉渣 ( urinary sediment) 镜检技术应用于临床,从而为泌尿系统疾病的诊断提供了可靠依据 [2]。

近年来,随着计算机技术和数字图像技术的迅速发展,尿液有形成分检查的自动化设备已经进入快速发展阶段,为这一传统检验技术的标准化、自动化提供了发展契机。但是,就目前状况而言,尿液自动化分析技术仍然是一种过筛检查手段。作为尿液分析测试的一部分,结晶尿显微镜检查依然是这一经典检查项目的金标准,不可取代。

结晶尿在大多数情况下,是因摄取一些食物或尿液一过性过饱和造成的结果,或者是由排尿后静置,尿液温度和/或 pH 发生变化引起的。因而,在检验医学界有一种认识,片面认为尿液结晶检查没什么用处,无非人体正常的生理性结晶而已。

不可否认的是,某些类型的结晶尿确实存在于正常患者的尿液中。一般情况下,这类结晶无临床意义。但是必须结合具体情况分析,如尿酸结晶或草酸钙结晶,若经常出现在新鲜尿中,并同时伴有大量红细胞,应怀疑肾结石可能,就应报告给临床。在少数情况下,结晶尿与病理情况如急性尿酸性肾病、乙二醇中毒、嗜酸性细胞增多综合征等有关。另外,结晶尿可因药物如磺胺嘧啶、阿昔洛韦、氨苯喋啶、扑米酮等各种因素的影响,能够在肾管状管腔内结晶并引起肾损伤。

以上所有这些情况说明:在尿液中发现结晶可能预示异常,结晶尿的研究在诊断上有用的,在跟踪病程的进展也是非常重要的。能够正确识别并判断出尿液中出现的各类结晶,对于检验人员来说无疑是非常有帮助的。然而事实并非如此,由于我们知识的匮乏和能力所限,往往对于形态相似的结晶做出错误的判断。

1. 磺胺类结晶误认为尿酸结晶

磺胺类药物较多,其形成的结晶形态也各不相同。看看下面左边这张尿沉渣图就懵圈了吧,本以为是尿酸结晶(右图),其实不然,实为患者服用磺胺甲基异恶唑 (sulfamethoxazol) 的磺胺结晶(Sufla Crystals),这些结晶类似于尿酸结晶,但磺胺结晶易溶于丙酮 [3]。如遇不典型磺胺结晶时,可用醛试验帮助鉴别。

服用磺胺甲基异恶唑/甲氧苄啶的磺胺结晶。这些结晶类似于尿酸结晶(右图)。检验工作者容易误认,与患者积极沟通,询问患者用药史是非常重要的。患者服用磺胺类药物后饮水较少,尿液在偏酸环境下,容易析出结晶。这些结晶应报告给临床,因为它可能导致阻塞尿道,引起血尿、急性肾损伤(AKI)甚至尿闭 [4]。

2. 硫酸茚地那韦结晶误认为磷酸钙结晶

尿液结晶可以在服用某些药物的患者中观察到,如硫酸茚地那韦(Indinavir)、阿昔洛韦静滴、氨苯蝶啶。当这些药物以高剂量给予患者后,所述结晶可以堵塞肾小管引起急性肾功能衰竭 [5]。硫酸茚地那韦主要是用来来治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染,硫酸茚地那韦结晶往往是扁平矩板形、扇形或星爆形外观。

上图左图是硫酸茚地那韦结晶显示针状星爆形,使用常规光学显微镜在尿沉渣中很容易观察到。Kopp JB 等 [6] 研究发现:240 名患者接受硫酸茚地那韦治疗的患者,20% 有由板状矩形和扇形或星爆形式的结晶。质谱和 HPLC 证实这些结晶是硫酸茚地那韦。8% 的泌尿系统症状。其中 3% 有肾结石和 5% 的有此前未描述过的综合症:背部和腰部疼痛,排尿困难和尿急。

上图右图是磷酸钙结晶(Phosphate Calcium crystals),常见于碱性尿中。多呈片状、柱状、三棱形、不定形、粒状形,排成星状或束状。磷酸钙结晶溶于乙酸和盐酸而不溶于氢氧化钾。

3. 一水草酸钙结晶误认为马尿酸结晶或磷酸铵镁结晶

草酸钙结晶(Calcium Oxlalate crystals)可出现在正常人的酸性尿中。其外观无色,有多种形式存在。二水草酸钙结晶(Calcium-oxalate dihydrate crystals):八面体(「信封」)是最常见的。一水草酸钙结晶(calcium oxalate monohydrate crystals)是以英国博学家、博物学家和科学家、剑桥大学道德哲学系教授和发明家 Whewellite 作为结晶索引系统的命名 [7]。

一水草酸钙结晶常见于乙二醇中毒。草酸钙结晶可以出现在富含草酸食物的尿液中,与草酸食品高(番茄,芦笋,抗坏血酸)相关联,草酸钙是肾结石的主要成分 [8]。纯一水草酸钙结石是罕见的,约占总肾结石约 5-10%[9]。一水草酸钙结晶哑铃形,椭圆形,或矩形形状。溶于盐酸而不溶于乙酸和氢氧化钠。

马尿酸结晶(Hippuric Acid crystals)是人类尿液的正常成分,草食动物尿液含量较多。黄棕色或无色细长六面棱镜、针头或板状,它几乎没有临床意义,但它可能在「乙二醇」中毒可见。它可以与一水草酸钙结晶或小三磷酸盐结晶很容易混淆。化学性质:出现在酸性和中性 pH 值的尿液但也可以在中性或碱性尿液中发现。可溶于乙醚,易溶于碱而不溶于醋酸 [10]。

鸟粪石结晶(Struvite crystals)也称作磷酸铵镁结晶 (ammonium magnesium phosphate),或三联磷酸盐结晶(Triple phosphate crystals)。是一种生理性结晶,常在碱性或接近中性的尿液中出现。磷酸铵镁结晶在相差显微镜下可有立体效果,有几种形状出现。磷酸镁铵通常显示为「棺材盖」样棱柱状结晶(coffin-lid)。偶尔也可能显示为「蕨叶」状(fern-leaf)[11]。

磷酸铵镁结晶在偏振光下双折射,没有临床意义。磷酸铵镁结晶往往与碱化尿液及泌尿道感染,通常与变形杆菌有关,它可以在慢性膀胱炎和前列腺肿大的患者中找到。

4. 六边型尿酸误认为胱氨酸结晶

尿酸结晶(Uric Acid Crystals)通常黄色或橙棕色。可以在正常尿液中出现,但是当患有肾结石或痛风也可能形成。尿酸结晶也可以存在于某些化疗药物治疗过程中。尿酸结晶有多种形状,包括菱形、哑铃型、蝴蝶形、「X」形等。六边形尿酸类似于胱氨酸结晶,容易与胱氨酸结晶混淆。尿酸结晶在偏振光下呈现高度双折射,这有助于与胱氨酸结晶的区分。

胱氨酸结晶(Cystine Crystals)在尿常规中出现是异常现象。其外观:无色六边形片状,看起来类似于苯环。胱氨酸结晶被发现在遗传性疾病中,风湿病、严重肝病、肾结石、膀胱结石时也可出现在尿中,胱氨酸结晶是儿童肾结石最常见的原因。胱氨酸是尿石的氨基酸成分 [12]。胱氨酸结晶的存在应该由氰硝普钠试验证实(变为红色-紫色)。它们可溶于氨,存在于碱性 pH 尿中。

5. X 线造影剂结晶误认为酪氨酸结晶和阿昔洛韦结晶

X 线造影剂结晶(Radiopaque dye crystals)出现在尿常规中被认为是异常的现象。当怀疑 X 线造影剂结晶存在时,应咨询确认是否使用了造影剂,如碘泛造影剂、尿路造影剂等。尿液中这些结晶的存在与高比重尿的结果相关联(>1.035)[13]。

酪氨酸结晶(Tyrosine crystals)出现在尿常规中被认为是异常的现象。其外观无色至黄棕色细针状。也可羽毛或花环状。酪氨酸结晶可以在酪氨酸血症和氨基酸代谢受损的某些肝脏疾病中看到。X 线造影剂结晶容易误认为酪氨酸结晶 [14]。

抗病毒药物阿昔洛韦亦可导致结晶尿,阿昔洛韦结晶(Acyclovir crystals)呈折光性极强的针状。特别在静脉给予大剂量阿昔洛韦或脱水患者使用后更易出现结晶尿 [15]。

6. 非晶形磷酸盐误认为非晶形尿酸盐

如何区分非晶形磷酸盐和非晶形尿酸盐?检验人员容易将两者混淆。非晶形尿酸盐,通常在偏振光下显示出明显的光晕,非晶形磷酸盐显示没有双折射 [16]。非晶形尿酸盐在酸性尿中形成,非晶形磷酸盐在碱性尿中形成。重要的是,沉淀检查常常能很好的分离两者 [17]:非晶形尿酸盐往往沉积物呈砖红色色调,非晶形磷酸盐呈白垩状白色沉淀。

简单说就是,非晶磷酸盐 = 白色沉淀物和碱性 ph 值,非晶形尿酸盐 = 砖红色或粉红色和酸性 ph 值。

7. 磷酸铵镁结晶误认为草酸钙结晶

磷酸铵镁结晶是尿中比较常见的结晶之一。形态呈多样性,有屋顶状、信封状、羽毛状等。有很强的折光性,形态容易辨认,然而下面左图变形的磷酸铵镁结晶与右图的二水草酸钙结晶不容易识别。鉴别方法:磷酸铵镁结晶加热不溶解,加乙酸和盐酸可溶解。

二水草酸钙结晶体积大小差异明显,还可多个结晶聚集在一起形成花团状。这些结晶与肾结石、摄取乙二醇、在防冻剂中发现的毒性物质相关联。发表于 2016 年 3 月《Am J Kidney Dis》涉及逾 196,000 名成人的研究发现:维生素 C 的摄入量与男性肾结石的风险增加相关 [18]。

8. 亮氨酸结晶误认为磺胺结晶

亮氨酸结晶(Leucine crystals)出现在尿常规中被认为是异常的现象。其外观为同心圆或密集辐射状条纹,黄褐色球状体,折光性强。亮氨酸结晶可以在氨基酸代谢受损的肝脏疾病中看到 [19]。其容易混淆为磺胺结晶(右图)。鉴别方法:亮氨酸结晶不溶于盐酸,溶于乙酸和氢氧化钾。


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