2　药物治疗ＬＮ的机理

2.1　糖皮质激素　

        糖皮质激素与细胞浆中的糖皮质激素结合进入细胞核后:(1)结合于ＤＮＡ启动子上的糖皮质激素反应元件,调控各种细胞因子的表达;(2)与激活蛋白-1(ＡＰ-1)结合并抑制其活性;(3)与核因子κＢ(ＮＦκＢ)结合而阻碍其功能,并促进核因子抑制因子(ＩκＢ)的合成,从而抑制ＮＦκＢ活性。通过上述机制糖皮质激素:(1)抑制白细胞介素(ＩＬ)-1β、2、3、5、6、8和肿瘤坏死因子α(ＴＮＦα)、干扰素γ(ＩＦＮγ)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(ＧＭ-ＣＳＦ)、细胞间粘附因子-1(ＩＣＡＭ-1)以及内皮白细胞粘附因子-1(ＥＬＡＭ-1)产生;(2)促进ＩＬ-4、10和转化生长因子β(ＴＧＦβ)产生;(3)下调ＩＬ-2受体的表达;(4)上调脂皮素-1(Ｌｉｐｏｃｏｒｔｉｎ-1)表达,抑制磷酯酶Ａ2活性,减少花生四烯酸释放,减少白三烯、前列腺素和血小板活化因子的合成。因此,糖皮质激素具有抗免疫、抗炎症的作用,为ＬＮ的主体治疗。

        糖皮质激素的药效强弱,取决于糖皮质激素受体的结合率和持续时间。大剂量冲击疗法,因提高了糖皮质激素与其受体的结合率和结合持续时间,而增强了疗效,但也增加了副作用;隔日口服方法,减少了副作用的同时,也降低了疗效。糖皮质激素的主要副作用:感染、医源性糖尿病、柯兴氏综合征、精神病变、加重消化性溃疡、高血压及血栓栓塞性疾病等。

        糖皮质激素冲击疗法:每日1ｇｍＰＳＬ连续3天后,每日20～40ｍｇＰＳＬ口服,间隔1～2周后重复2～3次,然后ＰＳＬ缓慢减量。糖皮质激素冲击疗法适用于伴发急性肾衰竭或呈急进性肾炎表现的ＬＮ患者。而对其他的Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型ＬＮ患者的长期疗效尚未确定。 　

 2.2　免疫抑制剂

2.2.1　环磷酰胺(ＣＴＸ)　

ＣＴＸ经肝脏代谢生成的4-羟基环磷酰胺和磷酰胺氮芥烷化细胞ＤＮＡ,干扰ＤＮＡ的合成和功能,抑制细胞分裂、增殖。ＣＴＸ可选择性地杀伤抗原敏感性小淋巴细胞,阻止其转化为淋巴母细胞,并杀伤骨髓中增殖的前淋巴细胞。ＣＴＸ对Ｂ淋巴细胞作用强于对Ｔ淋巴细胞的作用,对Ｔｓ细胞作用强于对Ｔｃ细胞的作用。

ＣＴＸ一般配合糖皮质激素使用,而不单独使用。无论口服(每日2ｍｇ/ｋｇ)还是静脉注射(200ｍｇ隔日或每周2次)ＣＴＸ配合糖皮质激素治疗ＬＮ,与单纯糖皮质激素治疗相比,ＬＮ的缓解率增加,复发率降低。ＣＴＸ的主要副作用:骨髓和生殖腺抑制、肝脏损伤、消化道症状和出血性膀胱炎等。

ＣＴＸ冲击疗法　美国ＮＩＨ推荐方案:0.5～1ｇ/ ,每月1次连续6个月后,同剂量每3个月1次,持续2年。我们经多年临床实践总结的方案:(1)每日ＣＴＸ8～12ｍｇ/ｋｇ连续2ｄ,重症患者每2周1次,一般患者每月1次,累积总剂量≤150ｍｇ/ｋｇ;以后每3个月1次,直至ＬＮ稳定1年。ＣＴＸ冲击疗法可明显提高ＬＮ的缓解率,降低复发率,并减少同剂量ＣＴＸ的副作用。该方案是活动指标明显而慢性化指标中度的Ⅳ型ＬＮ的首选方案,也适用于同样条件下的Ⅲ、Ⅴ型ＬＮ患者。

2.2.2　硫唑嘌呤(ＡＺＡ)和甲氨蝶呤(ＭＴＸ)　

ＡＺＡ和ＭＴＸ分别通过干扰嘌呤和叶酸代谢而影响ＤＮＡ合成,抑制细胞增殖。均为非特异性免疫抑制剂,并具有抗炎作用。适用于糖皮质激素抵抗、依赖和/或ＣＴＸ不耐受的ＬＮ患者。主要副作用:骨髓抑制、间质性肺炎、肝脏损伤和诱发肿瘤等。

用法　ＡＺＡ:每日1～2.5ｍｇ/ｋｇ或每日50～200ｍｇ口服;ＭＴＸ:每日2～5ｍｇ口服或每周25～50ｍｇ一次静脉注射。无论ＡＺＡ还是ＭＴＸ持续使用1年以上都易产生耐药性,一般采用两药各自3个月,轮流交替使用。

2.2.3　环孢霉素Ａ(ＣｓＡ)和他克莫司(Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ,ＦＫ506)　

ＣｓＡ和ＦＫ506均为特异性细胞免疫抑制剂。两药分别与Ｔ细胞浆中各自的受体蛋白〔环孢素结合蛋白(Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ)/ＦＫ506结合蛋白(ＦＫＢＰ)〕结合形成药物-受体蛋白复合物后,抑制Ｃａ2+依赖性丝氨酸/苏氨酸磷酸酶—Ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｍ活性,阻断细胞浆调节蛋白的去磷酸化,抑制Ｔ细胞特异性转录因子活化及ＩＬ-2等细胞因子表达;并增强Ｔ细胞ＴＧＦ-β表达,抑制ＩＬ-2对Ｔ细胞诱导作用。有报道ＣｓＡ和ＦＫ506对于ＰＳＬ和ＣＴＸ疗效不佳的Ⅴ型ＬＮ具有良好疗效,但长期疗效尚不明确。ＣｓＡ:口服剂量每日2.5～5.0ｍｇ/ｋｇ,但体内过程个体差异明显,应监测血药浓度(200～300μｇ/Ｌ)进行个体化给药。如未具备检测血药浓度条件,可每日5ｍｇ/ｋｇ口服3个月后,每月减量1ｍｇ/ｋｇ至每日3ｍｇ/ｋｇ口服维持。长期使用应注意感染、高尿酸血症及肝、肾损伤等副作用。ＦＫ506:口服剂量成人每日150～200μｇ/ｋｇ、儿童每日200～300μｇ/ｋｇ;静脉注射剂量成人每日25～50μｇ/ｋｇ、儿童每日50～100μｇ/ｋｇ。

2.2.4　麦考酚酸酯(ＭｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅＭｏｆｅｔｉｌ,ＭＭＦ;骁悉)　

ＭＭＦ通过抑制次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶,抑制肌苷酸转变为鸟苷酸而抑制ＤＮＡ合成,并使细胞内三磷酸鸟苷库耗竭。骁悉可抑制Ｔｃ细胞产生和Ｔ、Ｂ淋巴细胞增殖,但不影响肠上皮细胞或造血干细胞等增殖迅速的细胞,且没有肝肾毒性。因此适用于其他免疫抑制剂不耐受的ＬＮ患者,能提高ＬＮ的缓解率。但长期疗效尚不清楚。用法:每日1～2ｇ口服。

2.3　抗凝疗法　

抗凝疗法不仅能抑制血栓形成、减少缺血性病变,而且通过抑制凝血酶生成,达到:(1)抑制凝血酶受体活化,减轻ＮＦκＢ活化,减少ＩＬ等细胞因子产生;(2)减少凝血酶上调金属蛋白酶、下调金属蛋白酶抑制因子的作用,从而减轻肾组织硬化;(3)减少凝血酶刺激系膜细胞的增殖作用;(4)保护内皮细胞功能。此外,肝素还具有:(1)补充肾小球基底膜阴离子电荷;(2)抑制系膜细胞增生;(3)抑制系膜细胞表达、分泌纤维细胞生长因子和血小板源性生长因子,抑制系膜基质增生;(4)抑制补体活化;(5)抑制中性粒细胞的弹性蛋白酶,抑制活性氧产生;(6)抑制内皮细胞分泌内皮素,促进一氧化氮的分泌,具有降压作用。因此,对于伴有急性肾衰竭、肾病综合征以及轻、中度慢性肾衰竭的Ⅲ～Ⅵ型ＬＮ患者应实施抗凝治疗。用法:肝素80～100ｍｇ/ｄ静脉滴注或低分子肝素10000ｕ/ｄ皮下注射/静脉滴注2～4周,然后给予个体化的华法林治疗。但抗凝疗法对ＬＮ治疗目前缺乏严格的对照研究,长期疗效尚需观察。

2.4　中西医结合治疗　

在西药治疗基础上结合中医辨证施治,不仅可提高西药疗效,而且可降低糖皮质激素和免疫抑制剂的副作用并减少其用量。ＬＮ急性活动期,在西药治疗的基础上辅以清热解毒、滋阴补肾、活血化瘀中药;轻、中度活动期辅以滋阴降火、活血化瘀之法;病情稳定、糖皮质激素减量期配合中药益气滋阴治疗。中西医结合治疗ＬＮ可明显提高ＬＮ缓解率、减少复发率。但仍应按循征医学的原则,做进一步深入的研究。

2.5　大剂量丙种球蛋白疗法　

大剂量丙种球蛋白可清除某些ＳＬＥ的抗原,中和自身抗体,封闭单核网状内皮系统的Ｆｃ受体,调节Ｔｈ1/Ｔｈ2细胞平衡和细胞因子分泌。近年应用于ＬＮ治疗,适用于伴发感染或免疫抑制剂不耐受患者,但应用时间尚短,疗效还有待于循征医学的进一步验证。目前用法:每日300～400ｍｇ/ｋｇ静脉滴注,连续3～5ｄ。

3　血液净化疗法ＬＮ的血液净化疗法包括:血浆置换(ＰＥ)、双重膜血浆滤过(ＤＥＰＰ)、血浆吸附、淋巴细胞清除和粒细胞清除等。除对伴有急性肾衰竭、高冷球蛋白血症、高粘综合征和血栓性血小板减少性紫癜患者ＰＥ和ＤＥＰＰ具有一定效果,血浆吸附对伴有高滴度抗ＤＮＡ抗体的患者有效外,对于一般的ＬＮ治疗效果不确定。淋巴细胞清除和粒细胞清除对于控制狼疮活动有效。

4　ＬＮ治疗的展望由于分子生物学对ＬＮ发生、发展的研究不断深入,针对细胞因子作用的一些疗法已开始于动物模型进行研究。如:(1)给予ＩＬ-4、ＩＬ-10等抑制性细胞因子;(2)给与ＣＤ4、ＣＤ8和ＣＤ154等单克隆抗体;(3)给与Ｆａｓ配体、ＣＤ40配体以及可溶性ＣＤ16和ＣＴＬＡ4-Ｉｇ;(4)植入反义核苷酸抑制目的基因表达的基因治疗。而以重新建构ＳＬＥ患者的免疫系统为目的的骨髓移植和干细胞移植也已开始临床研究。相信随着上述研究的不断深入和新的治疗手段的开发,将开辟ＬＮ治疗的新领域,推动ＬＮ治疗的发展,根治ＬＮ将不只是一个梦想。