浅析疾病基因的多态性（一）

　1　疾病的发生和发展存在着内因和外因

 　和任何事物一样，疾病的发生和发展受着外因（包括环境因素）和内因（机体功能状态）的影响，人类疾病常见的外因包括感染、中毒、外伤、理化因素和环境变化等，其作用是显而易见的。从19～20世纪，医学的发展对疾病外因的认识和处理取得了长足的进步，特别是对各种致病性病原体的检出手段日益先进，各种致病性微生物（细菌、病毒、寄生虫等）对机体的致病作用逐步明瞭。对这些感染性疾病所造成的病理、生理变化以及如何对其进行干预和防治措施，取得了很大的成绩。对外伤和中毒、理化因素的致病作用和处理也在不断进步。至于影响疾病发生发展的内因，人们虽然早已认识其存在，但由于缺乏足够的研究手段，单凭组织学和细胞水平的探索无法阐明其奥妙，因此长期停留在一个不具体的抽象概念上，例如，人们早已认识同一种疾病在不同人体有不同的表现，同样的外因条件有人可以得病，有人不得病。同样存在高血压、高血糖或高血脂，有人出现心血管损害，有人出现脑血管病变，有人则出现肾脏病变。对于这些现象通常都是以内因条件不同，身体素质、遗传背景的差异、机体功能状态不同等作为解释，内因条件成为一个含混的名词。这些差异的物质基础是什么?它们的作用规律如何?能不能事先了解和加以防范?都只是作为一种悬念存在。一直到20世纪的中叶，随着分子生物学技术的发展，人们才充分认识到遗传基因的差异是疾病发生发展中内因的物质基础。同样的疾病在不同的人体存在着千差万别，主要是遗传基因背景不同所造成的。一种疾病临床表型的多样性与其遗传基因背景的差异是有内在联系的。

　　2　人类疾病谱的变化突出了研究内因的重要性

　　目前，我国在常见的由外因（致病性微生物或毒物）为主导因素诱发的疾病在逐步减少或得到控制。而肿瘤、心脑血管病、高血压、糖尿病、各种代谢性疾病、自身免疫性疾病正在成为人类疾病谱的主要内容。这些疾病的发生与发展固然受环境因素（如吸烟、饮食种类、生活习惯等）的影响，但毫无疑问，与遗传、体质、家族背景有很大的联系。“内因”在这些疾病发生中起着重要的作用。在研究这些疾病的过程中，不能沿袭以往的老办法，简单地将病原体的致病力视为矛盾的主要方面，静止地去观察机体作出的反应，视机体为一个被动的“受害者”，而必须强调机体内在条件的变化在疾病的发生发展中往往起主导作用。因此只有更多地了解“内因”才能正确认识这些疾病的发生规律。一些经典的遗传性疾病（如多囊肾、肝豆状核变性、胱氨酸尿等）与家系遗传的联系已为人熟知。在这些情况下，机体缺乏某种酶（如肝豆状核变性患者缺乏铜蓝蛋白酶）或是某些从胚胎中所带来的细胞生长发育的畸变（如多囊肾）主导了整个疾病的发展过程。但21世纪我们所面临的绝大多数疾病都不是这种受单一因素控制的疾病，不论是糖尿病或高血压都是受着多种内在因素和环境条件的影响，其复杂性与多样性远非某种感染或经典的遗传病所能比拟。随着分子生物学技术的发展，对人类基因结构、功能的逐步深入了解，我们已有可能科学地认识这些以内因为主的疾病及其发生发展的机制，并提出富有针对性的干预措施。

　　3　基因在人类疾病发生中的作用

　　为了认识基因背景在人类疾病发生中的作用，人们走过了一个漫长的过程。早在1866年，孟德尔就指出了在连续世代中个体性状表现类型方面的某些规律。1906年，英国生物学家William　Bateson建议将专门研究遗传变异规律的生物学领域命名为遗传学（Genetics）。但是直到1944年遗传信息传递物质DNA发现后，人类遗传学与疾病发生之间的联系更多的也只是理论上的推测，没有取得任何实质性进展。因此，疾病发病机制的研究还是主要集中在致病微生物、物理化学因素等外因方面，手段也是以细胞病理学和生物化学方法为主。1953年，Watson和Crick阐明了DNA双螺旋结构，从此才真正拉开了人类基因研究的帷幕。近50年来随着研究方法和对基因水平认识的提高，基因研究已成为生物学和医学研究中的一个重要领域。1977年，人类第一个基因被克隆，此后许多单基因病的致病基因被定位克隆，到目前为止已有100多个单基因疾病的致病基因被定位克隆。这些有明确遗传特征的单基因疾病只发生于有异常基因或有异常染色体数目或结构的个体。如由突变基因引起的半乳糖血症、苯丙酮尿症等和由染色体畸变引起的Down综合征、Turner综合征等，这些疾病往往在幼年即发病。还有一些异常遗传结构虽然改变了机体的代谢，但在一般生活条件下仍可为个体所耐受，只在接触特殊环境条件时才发病，如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（C-6-PD）缺乏者在食用蚕豆或服用伯氨喹啉等药物后会发生溶血危象。单基因病的传递遵循孟德尔定律，基因型和表型之间存在着一定对应关系。因此，可借助家系连锁分析及症状作出初步诊断，以遗传图为线索寻找致病基因进行定位克隆。一旦克隆成功即可通过检索基因作为诊断手段。单基因病的病种虽然不少，但数量上仅占少数，有的十分罕见。事实上多数与遗传基因相关的疾病都是多基因病，目前十分常见的高血压、心脑血管病、糖尿病、肿瘤、风湿病、肾脏病等，其发生都有一定的遗传背景，但又以一定的环境为诱因，遗传因素在其中所起作用程度各异。从理论上讲，人类疾病都直接或间接地与基因相关。根据这一概念，人类疾病可分为三类：

　　3．1　单基因病　这类疾病至少已发现6　000余种，它们的主要病因是一个基因位点上的缺陷等位基因。单基因病通常呈现特征性的家系传递格局。它们在家系中表现为孟德尔传递方式，即常染色体、性染色体的显、隐性以及共显性遗传。

　　3．2　多基因病　这类疾病起因于遗传素质和环境因素。多基因病有家庭聚集现象，但无单基因病那样明确的家系传递格局。多基因疾病与疾病相关性状的传递大多不遵循孟德尔定律。因此，对由多基因引起的常见病要剖解各个基因在疾病发生中的作用，远比研究单基因疾病复杂得多。此外，这些病的发生不但涉及1个以上的基因，而且这些基因之间的相互作用以及可能调控这些基因表达的环境因子多样而复杂。其临床病症是多个基因彼此之间细微作用的综合效应。人类大多数疾病都属于这一范畴。

　　3．3　获得性基因病　这类疾病是由于病原微生物感染引起的传染病。这类疾病虽然不符合经典的遗传病的概念，但大多数都是病原微生物的基因组与人类基因组相互作用的结果，最终通过破坏人类基因的正常协调与功能而使人体致病。HIV病毒感染的研究已证明了这一点。

　　4　基因组序列变异与基因多态性

　　人类基因组计划（human genome project）的实施毫无疑问地将大大推动21世纪生命科学的进展。虽然人类DNA测序工作预计将提前在2003年之前完成，并可延伸出许多其它相关的研究分支，例如功能基因组学（functional genomics）和基因组序列变异的研究，但它的完成仅仅是拉开了基因组研究的序幕。基因组序列出现变异是基因组在遗传学上的基本特征之一，它是人类进化和适应环境的必然结果。基因组中的这种变异——基因多态性，有不同的表现形式，如点突变、插入、缺失和不同数目串联重复等，其中以单核苷酸多态性（single necleotide polymorphism，SNPs）的发生频率最高。平均每1　000个碱基就会出现一个SNPs。对于任何两个人来说，基因组序列有99％是相同的，但是，还有1％的机会可能存在差异，并因此而造成人类在身材、体形、肤色及对疾病易感性和对药物治疗反应性等方面的千差万别。正是基因多态性（gene polymorphism）造就了人与人之间在疾病表型（clinical phenotype）上的个体差异性。当然基因组序列的变异也存在着是否产生功能变化的问题，有的基因组序列存在着变异，但并不一定带来该特定基因功能上的变化，在表型上就不致造成差异。对人类基因组序列中多态性的类型及表型、发生频率及在人群中的分布特点进行研究，是推动人类遗传学发展的一个关键环节，而利用基因多态性对生物体的影响来对疾病的发生和发展进行研究，将是人类认识、征服疾病的一个巨大飞跃。对于大多数多基因疾病，一些基因的基因多态性不一定与疾病的易感性直接有关。但是疾病一旦发生，这些基因多态性对其编码蛋白质的不同影响，将会使疾病的临床表型在不同基因型的个体之间出现差异。同样，将药物疗效与基因多态性结合起来，有可能找出某些特殊人群。在他们身上那些被临床试验证明是“无效”的药物仍可能发挥作用，并可从中排除那些会出现副作用的患者。这将会大大提高药物效果，同时减少药物不良反应的发生。因此，从临床研究出发，根据疾病病理生理特征性改变，选择合适的候选基因分析其多态性与临床表型（症候、转归、治疗反应）之间的联系，将为临床上从基因水平认识多基因疾病亚临床表型的本质及有选择性地采取个体化治疗奠定基础。