脂肪组织是由脂肪细胞和非脂肪细胞组成的。传统的观点认为，脂肪组织中的脂肪细胞占主要成分。哈佛大学贝斯以色列女执事医学中心Evan Rosen课题组通过构建脂肪细胞核特异性标记小鼠，精确定量了小鼠脂肪组织中脂肪细胞和非脂肪细胞的比例，并发现在三种脂肪组织（Brown fat、Inguinal fat、Epidydimal fat）中非脂肪细胞均占比较高，体现了脂肪组织中非脂肪细胞的重要性
为了探索脂肪组织中有何种非脂肪细胞以及各类非脂肪细胞有何种对应的标记物，2021年5月25日，Evan Rosen课题组与复旦大学生命科学学院李晋课题组合作在Cell Metabolism杂志上发表了文章Neurotensin is an anti-thermogenic peptide
produced by lymphatic endothelial cells，使用Drop-seq技术，对三种脂肪组织进行了单细胞转录组学研究，共获得了22000余个高质量的单细胞数据。初步的生物信息学分析发现，单细胞转录学发现了多数已知的非脂肪细胞类型，进一步分析其中的血管相关细胞发现脂肪组织中存在淋巴内皮细胞（LEC）。通过对LEC特异标记物的分析，发现脂肪组织中的LEC标记物与其他组织的LEC标记物相似。进一步分析发现，神经降压素基因（Neurotensin，Nts）是全新的LEC标记物。
Nts编码神经降压素（NEUROTENSIN）和神经嘧啶N（NEUROMEDIN N）两种半衰期极短的多肽，可能通过旁分泌与神经降压素受体NTSR1、NTSR2、SORTILING结合发挥功能，过往研究主要集中在中枢神经系统。利用多种小鼠模型，研究团队发现棕色脂肪的LEC中神经降压素的mRNA和蛋白水平，在寒冷刺激下，受交感神经纤维相关的去甲肾上腺素-alpha二型肾上腺素受体信号通路调控，提示神经降压素可能与非震颤性耗能密切相关。
通过对棕色脂肪组织碎片施加神经降压素刺激，研究团队发现能量代谢相关基因和蛋白水平下降，棕色脂肪组织碎片氧耗率下降，提示神经降压素可能有抑制耗能的效果。研究团队进一步通过向小鼠棕色脂肪注射AAV，在棕色脂肪局部过表达Nts。该小鼠对寒冷的抵御能力下降，代谢笼数据显示Nts过表达引起小鼠耗能下降，生化实验数据显示能量代谢相关基因和蛋白水平下降，验证了神经降压素具有抑制小鼠耗能的效果。
为了探索神经降压素的生理学功能，研究团队通过向小鼠棕色脂肪注射AAV，在棕色脂肪局部敲低Nts，发现神经降压素的下降引起能量代谢相关基因和蛋白水平的上升，对寒冷的抵御能力增强。为了特异性研究LEC中神经降压素的生理学功能，研究团队构建了LEC特异性Nts敲除小鼠（Prox1-cre/ERT2::Ntsflox/flox）。该小鼠的棕色脂肪中能量代谢相关基因和蛋白水平上升，对寒冷的抵御能力增强，提示神经降压素具备抑制非震颤性耗能的生理学功能。
为了发现神经降压素在脂肪细胞上作用的受体，研究团队通过分析前期建立的脂肪细胞核转录组学数据，发现神经降压素受体Ntsr1基因在脂肪细胞中并不表达，因此接下来的研究主要集中于Ntsr2。为了探索Ntsr2的生理学功能，研究团队进一步通过向小鼠棕色脂肪注射AAV，在棕色脂肪局部敲低Ntsr2，发现Ntsr2的下降引起能量代谢相关基因和蛋白水平的上升，对寒冷的抵御能力增强。
为了探索NTSR2作为肥胖症治疗靶点的潜力，研究团队使用NTSR2特异性抑制剂NTRC-824进行研究。对瘦小鼠施加NTRC-824治疗引起棕色脂肪能量代谢相关基因上升，小鼠对寒冷刺激的抵抗力增强，代谢笼数据显示小鼠耗能增加。对肥胖小鼠施加NTRC-824治疗减缓小鼠体重的进一步增加，脂肪组织占身体比例下降，糖耐量和胰岛素耐量好转，生化实验发现NTRC-824治疗引起小鼠棕色脂肪能量代谢相关基因上升。以上数据提示NTSR2有可能成为治疗肥胖症的新靶点。
LEC长期以来被认为是淋巴管相关的一种结构细胞，对它的工作主要集中在发育学领域，其生理病理功能缺乏研究。本项研究发现LEC具备旁分泌功能。LEC在交感神经纤维的调控下，通过分泌神经降压素，激活棕色脂肪细胞的神经降压素受体NTSR2，抑制非震颤性耗能，调控能量代谢稳态。LEC通过神经降压素对其他器官功能的调节作用，可能成为未来的研究热点之一。
复旦大学生命科学学院研究员李晋博士与哈佛大学Evan Rosen教授为共同通讯作者，与哈佛大学李二伟博士（毕业于清华大学王一国课题组）为共同第一作者。
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