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精准医疗的微流控技术(三)

2021.7.01
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王辉

致力于为分析测试行业奉献终身

(4)注塑法

注塑法的工艺是通过光刻和刻蚀技术在硅片上刻蚀出电泳芯片阴模,用此阴模进行24h左右的电铸,得到0.5 cm厚的镍合金模,再将镍合金模加厚,精心加工制成金属注塑模具,将此模具安装在注塑机上批量生产聚合物微流控芯片基片。


在注塑法制作过程中,模具制作复杂,技术要求高,周期长,是整个工艺过程中的关键步骤。一个好的模具可生产30 ~ 50万张聚合物芯片,重复性好,生产周期短,成本低廉,适宜于已成型的芯片生产。


(5)LIGA技术

LIGA是德文Lithographie,Galvanoformung,Abformung三个字的字头缩写。LIGA技术是由光刻、电铸和塑铸三个环节组成。

 

准LIGA技术是用紫外光光源来代替LIGA技术中的同步辐射X光深层光刻,然后进行后续的微电铸和微复制工艺。它不需要同步辐射X光光刻和特制的X光掩膜板,有利于实现微机械器件的大批量生产。根据紫外光深层光刻的工艺路线的不同,准LIGA技术又可分为多层光刻—LIGA、硅模深刻蚀—LIGA和SU-8深层光刻—LIGA三类。


(6)激光烧蚀法

激光烧蚀法是一种非接触式的微细加工技术。它可直接根据计算机CAD的数据在金属、塑料、陶瓷等材料上加工复杂的微结构,已应用于微模和微通道的加工。  这种方法对技术设备要求较高,步骤简便,而且不需超净环境,精度高。但由于紫外激光能量大,有一定的危险,需在标准激光实验室中进行操作,使用安全保护装备和防护眼镜。


(7)软光刻

软光刻(soft lithography)是相对于微制造领域中占据主导地位的光刻而言的微图形转移和微制造的新方法,以自组装单分子层、弹性印章和高聚物模塑技术为基础的微细加工新技术。它能制造复杂的三维结构及不规则曲面;能应用于生物高分子、胶体、玻璃、陶瓷等多种材料;没有相关散射带来的精度限制,可以达到30 nm ~ 1 μm级的微小尺寸; 因此软光刻是一种便宜、方便,适于实验室使用的技术。


软光刻技术的核心是弹性模印章,可通过光刻蚀和模塑的方法制得。PDMS是软光刻中最常用的弹性模印章。软光刻的关键技术主要包括微接触印刷、再铸模、微传递成模、毛细管成模、溶剂辅助成模等。

 

软光刻技术还存在着一些缺陷,如PDMS固化后有1%的收缩变形,而且在甲苯和乙烷的作用下,深宽比将出现一定的膨胀;PDMS的弹性和热膨胀性使其很难获得高的准确性,也使软光刻在多层面的微加工中受到限制;由于弹性模太软,无法获得大的深宽比,太大或太小的宽深比都将导至微结构的变形或扭曲。


如今微流控芯片已经成为涵盖了从分离分析、化学合成、医学诊断学、细胞生物学、神经生物学、系统生物学、结构生物学、微生物学等一系列应用研究领域的综合性交叉学科。


微流控技术的应用


基于微流控芯片的代表性关键技术


① 微流控分析芯片是新一代床旁诊断(Point of care testing, POCT)主流技术,可直接在被检对象身边提供快捷有效的生化指标,使现场检测、诊断、治疗成为一个连续的过程;


② 微流控反应芯片以液滴为代表,是迄今为止最重要的微反应器,在高通量药物筛选,单细胞测序等领域显示了巨大的威力;


③ 微流控细胞/器官操控芯片是哺乳动物细胞及其微环境操控最重要技术平台,渴望部分代替小白鼠等动物模型,用于验证候选药物,开展药物毒理和药理作用研究。


1、新一代床旁诊断(POCT)技术——Microfluidics-based POCT


POCT可直接在被检者身边提供快捷有效的生化指标,现场指导用药,使检测、诊断、治疗成为一个连续过程,对于疾病的早期发现和治疗具有突破性的意义。


POCT仪器发展趋势应是小型化、“傻瓜”式,操作简单,无需专业人员,直接输入体液样本,即可迅速得到诊断结果,并将信息上传至远程监控中心,由医生指导保健。目前,市场上有多种即时诊断方法,简单的流动测试工作没有流体管理技术,而当测试复杂性增加时,微流控技术是必要的。


微流控芯片所具有的多种单元技术在微小可控平台上灵活组合和规模集成的特点已使其成为现代POCT技术的首选,经过近年的发展,已涌现了一批微流控芯片POCT分子诊断和免疫诊断的成功案例。


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POCT-用于免疫检测主动式微流控芯片


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