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肿瘤早筛早诊下的偏倚与对策(二)

2021.7.02
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王辉

致力于为分析测试行业奉献终身

以下三类群体就可以用合理的早筛技术进行筛查 


第一种:重度烟民


美国的一项针对对53,454 名重度抽烟的居民进行了肺癌的早筛,将筛查人群随机分成两组,一组进行低剂量CT筛查,一组进行X胸片筛查(之前已有研究表明X胸片对于肺癌的早筛无意义,此处作为对照组),低剂量CT的筛查阳性率是24.2% ,X光片筛查的阳性率6.9% 。对筛查的阳性患者进行治疗,经过六年的随访,两种筛查方法的死亡率分别是247/百万人和309/百万人,低剂量螺旋CT筛查能降低20%的死亡率,表明低剂量螺旋CT是一个有效的肺癌早筛手段,能够发现更多的早期肺癌患者并及时进行治疗。该研究成果发表在2011年的新英格兰杂志上(N Engl J Med. 2011 August 4; 365(5): 395–409. doi:10.1056/NEJMoa1102873.)



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第二种:有吸烟史或者二手烟的无症状40岁以上人群


在另一项多中心的肿瘤早筛项目中,对来自日本、美国、欧洲、以色列和中国总共31,567 有吸烟史或者二手烟的无症状40岁以上人群进行了低剂量CT筛查,484名参与筛查的人被诊断为肺癌, 其中412 名是I期肺癌,其中411 进行了手术切除,57 名进行了放疗或者化疗,16 名未进行任何治疗。经过跟踪随访和统计计算,全部患者(不考虑分期和治疗),十年生存率是80%;302 名接受手术治疗的I期患者,十年生存率是92%;8

名不接受治疗的I期患者全部在5年内死亡。


这项肺癌筛查的研究表明,低剂量CT进行肺癌早筛,能显著提高患者的十年生存率,尤其是I期肺癌的患者,经过积极治疗后,十年生存率提高更明显,而不接受治疗的患者,即使处于肿瘤的早期,也会在五年内迅速恶化并死亡。这项研究成果发表在2006年的新英格兰杂志上(N Engl J Med 2006;355:1763-71.)。


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第三种:食管癌高发区40岁以上农村居民


在一项国内针对食管癌高发区河南林州市40岁以上农村居民进行的上消化道早筛项目中,对65829名筛查人群进行了内镜筛查,共检出食管癌157例,其中食管癌病例包括黏膜内癌/黏膜下癌141例和浸润癌16例。筛查出的癌症患者全部进行了治疗和长期随访,并以本筛查项目开始前当地医院发现的散发食管癌患者为对照,研究了他们的十年生存率的情况,发现早筛项目发现的食道癌患者经过治疗后十年生存率明显高于非筛查组食管癌患者。表明内镜筛查是一个有效的食管癌早筛手段。


总结:早筛有益的前提一定是针对合适的高危人群。



接下来,我们再看看现在市场上炒得火热的分子诊断领域肿瘤早筛早诊技术。


目前市面上有很多公司宣称自己研发的新产品能用于肿瘤的早筛早诊,那么如何甄选出真正有临床意义的创新性早筛早诊产品呢?


我们觉得可以从以下几个方面来衡量:

1、能筛查出跟公认的肿瘤筛查方法相同的肿瘤类型,前面谈到的公认的肿瘤筛查方法经过多年临床实践验证,能够发现更多的早期肿瘤,能够降低群体中晚期肿瘤的发病数量,降低肿瘤的死亡率。如果新的筛查方法也能够筛查出相同类型的肿瘤,提示这种筛查技术可能对于肿瘤防治是有效的。 


2、筛查出的肿瘤早期治疗比晚期治疗更有效。对于一些恶性度比较高的肿瘤,早期还没扩散时通过根治手术和对应的放化疗措施进行治疗,长期生存率非常高,这时治疗死亡率能大大降低,如果发展到晚期,肿瘤多发转移扩散,没有很有效的办法治疗,肿瘤死亡率很高,针对这一类肿瘤的筛查方法如果能更多地筛查出早期患者,将具有非常重要的意义。

而一些进展比较慢的肿瘤,比如甲状腺癌,前列腺癌,早期治疗并不比晚期肿瘤效果更好,还有一类进展非常快的恶性肿瘤,比如胰腺癌,早期发现和晚期发现,治疗效果一样差,根本不给我们治疗机会,这两类肿瘤都不适合进行早筛。


3、对早期肿瘤的灵敏度比目前筛查方法高就可以,不用像特异性那样必须要求90%以上。


如果新的筛查技术也能够筛查出同类型的早期肿瘤且灵敏性比目前法高,将具有非常重要的意义。但是如果不提高特异性而单纯提高灵敏度的话,阳性结果的真实率(阳性预期值,PPV)提升的空间也十分有限。


下图所示就是假设在高危人群中的发病率是3%、特异性是90%的前提下,随着灵敏性的提高,PPV最多也就上升到25%,也就是说有四分之三以上的筛查阳性都是假阳性。


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4、特异性>90%是门槛,再往上是越高越好。


特异性是衡量否适合肿瘤筛查的一项重要指标,特异性越高,被误诊为阳性的人数就越少。在特异性90%以下时,特异性的增加并不能明显提升假阳性个体的排除率,在特异性大于90%时,特异性的进一步提高可大幅提高假阳性个体的排除率。


下图所示就是假设在高危人群中的发病率是3%、灵敏度是90%的前提下,随着特异性的提高,阳性结果的真实率(阳性预测值,PPV)随着特异性的上升大幅提升。


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5、针对发病率相对较高的病种。发病的高低直接影响了真阳性个体的数量,所以如果发病率比较低,检测的PPV会很低。另外真实病例人数较少,其社会影响和经济效益都比较低,都不适合大规模投入。


这也从一个侧面说明了筛查必须在高危人群中进行,而不要在普通人群中进行的道理,比如下图所示,假设某种肿瘤在普通人群中的发病率只有0.1%,如果用灵敏度是90%、特异性是99%的检测技术进行筛查,PPV不过是8.26%,如果在高危人群中筛查,发病率提高到3%,这时再用同样的技术进行筛查,PPV会大幅提升到73.6%。同理,对于一些罕见的肿瘤,要么找不到高危人群,要么高危人群中发病率也比较低,那就没有筛查的必要了。



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6、取样方便,快速简便。作为筛查手段,因为面对的群体比较大,取样方便一方面让筛查人群的接受度比较高,另一方面也能节省医务人员的操作时间,筛查更多的人。


7、价格相对较低。因为筛查的群体大部分都是健康人,对于大部分来说,并没有检测的迫切性,所以价格会成为影响他们是否接受筛查的一个重要因素。另外,很多筛查项目是政府买单,在有限的经费内筛查更多的群体,发现更多的真实患者,具有更重要的社会意义。

 

对于早诊产品,因为面对的是有症状的群体,其中真正的患者比例比较大,所以要求相对来说没那么高。我觉得具有以下特点的早诊产品可以认为是一款比较好的肿瘤早诊产品:(满足其中一条或者几条均可,不必像早筛技术那样全部满足)

 

对于癌种来说,筛查出的肿瘤早期治疗比晚期治疗更有效;

对早期肿瘤的灵敏度比传统方法高;

特异性比其它方法高;

取样更方便,更简便快捷;

能大幅降低成本。

最后,我们想说,肿瘤早筛早诊不能笼统认为早筛查早受益。要看是否针对高危人群及发病率、具体是什么肿瘤、早筛技术和现有筛查技术比较、以及是否有良好的预后治疗等等。用错了,反而适得其反。


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