新的HBV标志物在临床中的应用

编者按：目前常用的乙型肝炎（乙肝）标志物并不能完全满足临床需求。近年来发现一些新型HBV标志物，他们能否应用于临床？对此还需做出怎么样的努力？最大的障碍是什么？“第四届中部肝病与感染国际高峰论坛”召开期间，北京大学第一医院王贵强教授对此发表题为“新的HBV标志物在临床中的应用”的报告。

目前临床常用的HBV标志物仍存在不足

王贵强教授：目前常用的乙肝标志物主要有HBV DNA、HBsAg和HBeAg等乙肝五项，但仍不能完全满足临床需求。比如病毒载量水平，它的变化和疾病的临床转归有一定关系，但是并不能用于不同时期肝病的鉴别。虽然在免疫耐受期、免疫清除期和抗-HBe阴性慢乙肝等患者中，HBV DNA水平可以反映病毒的复制能力和传染性的大小，但其对不同期的判别还有一些局限性。

而对于HBsAg来说，现在大家很重视其检测，包括基线的检测、预测疗效，以及对干扰素治疗的应答预测以及临床治愈等。目前，HBeAg血清转换是一个非常重要的临床治疗指标，但是仍然有一部分患者持续存在HBeAg。

因此，现有的这些乙肝的检测指标还不足以满足临床需求，这也是大家在纷纷开发一些新的指标来进行乙肝评估的原因，包括适应证的选择、治疗监测随访、疗效的预测以及停药指标等。

三大类新型HBV标志物有望用于常规临床实践

王贵强教授：目前大家比较关注的新指标主要包括抗-HBc定量、HBV RNA和核心相关的抗原。对于这三个指标，目前已有大量的研究数据，包括我们团队也在抗-HBc定量的价值方面做了大量的工作，取得了很好的结果。

第一，抗-HBc定量

HBcAg是个非常重要的免疫原，它可以启动强烈的免疫反应，这也是为什么临床上将抗-HBc视为HBV感染的一个很重要的标志，包括既往的感染和现症的感染，抗-HBc都是阳性。近年来，夏宁邵教授团队开发出了抗-HBc的定量检测方法，随后通过临床实践证实了这一指标的巨大临床应用价值。

⑴抗-HBc定量水平与自然史的不同时期有非常密切的关系。例如，在免疫耐受期的水平相对比较低，而在免疫清除期、HBeAg阳性慢乙肝时水平就很高，在非活动HBsAg携带或者低复制期时水平很低，所以其定量水平与炎症是密切相关的。

从理论上也提示抗-HBc定量水平可能与免疫活化相关，这也是大家感兴趣的一个非常重要的点。包括我们自己的研究也发现了这个特点，抗-HBc定量水平可以作为自然史的判别指标之一。

例如，要判别非活动HBsAg携带人群，仅仅根据HBV DNA水平＜2000 IU、转氨酶正常是不够的，现在有研究者提出加上肝脏弹性检测才更可能确切地诊断非活动HBsAg携带，那如果再加上抗-HBc水平，有可能进一步提高诊断准确率。

⑵在没有明显炎症、没有损伤的人群中抗-HBc水平低，而有炎症有损伤、转氨酶高的人群中水平高。基于这样的情况，我们又做了深入的研究，发现抗-HBc定量检测在转氨酶正常的人群中有很好的应用价值。这是非常大的一个突破，因为目前我们用转氨酶反映肝细胞炎症坏死，但是转氨酶有其局限性，持续小规模或者小范围的坏死损伤，转氨酶可能没有变化。

另有研究发现，通过肝活检仍然有1/3左右的转氨酶正常患者的炎症坏死达到了抗病毒的标准，需要进行抗病毒治疗。我们利用“十二五”重大专项队列，得到了与既往研究类似的结果，在193例转氨酶正常患者中做肝脏穿刺活检后发现超过1/3（35%～36%）的患者的炎症坏死程度达到了需要治疗干预的程度。同样也有30%以上患者的纤维化达到了需要干预治疗的程度，这部分患者实际现在是被漏掉的。

我们现在强调对于慢乙肝的治疗要更积极地放宽适应证，但是我们还没有很好的依据。而只通过转氨酶这个指标漏掉了30%的患者，所以现在非常迫切的需要一些指标来弥补ALT的不足，抗-HBc定量是一个很好的候选指标。现在开展“十三五”重大专项研究，我们继续扩大样本量进行深入的研究。如果能证明这一点，则可能会改变我们的适应证和治疗策略。

⑶关于抗-HBc定量，最近这些年也有很多的专家，包括我们自己、侯金林教授、夏宁邵教授团队都做了大量的工作，发现无论是基于核苷（酸）类似物还是干扰素的治疗，基线抗-HBc水平越高，治疗应答越好。这提示基线抗-HBc水平与基线免疫可能有关系，这方面也值得进行深入的机制研究。

综合来看，抗-HBc这个指标在自然史的判断以及治疗决策中可能都发挥巨大的作用。现在试剂已经上市了，也希望大家进入深入的研究。

第二，HBV RNA

HBV RNA与HBV DNA有一定的平行关系，可以反映复制的前体和抗原的表达，所以大家开始关注HBV RNA水平的动态变化和治疗应答，最近发现HBV RNA可以作为停药的一个指标。例如，使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗后，HBV DNA很快下降，但是如果HBV RNA没有阴转，患者停药后的复发率会高，所以HBV DNA下降不足以证明复制能力的抑制。很多专家提出HBV DNA和HBV RNA均检测不到才可以安全停药的观点。

HBV RNA的水平实际与cccDNA的水平也有一定的相关，它也反映了体内的乙肝复制的模板cccDNA的耗竭情况。HBV RNA的检测现在是很热的一个研究领域，尽管临床上如何使用还需要深入的研究。

第三，核心相关抗原

核心相关抗原最大的优势是其与肝内cccDNA有非常好的相关性，这也是大家开始关注的一个非常重要的原因。

①核心相关抗原的检测可以弥补目前HBV DNA、HBeAg指标的不足。例如，在抗病毒治疗HBV DNA阴转后，没有其他指标来评估病毒的储备和cccDNA，就可以应用核心相关抗原反映cccDNA模板的储存量。

与HBV RNA类似，也可能作为停药或者说更积极干预的一个指标。例如，患者通过抗病毒治疗，HBV DNA阴转检测不到，但是核心相关抗原仍然持续高水平，这提示没有真正实现抑制病毒复制，没有真正解决模板的问题，所以还需要更积极的干预。

②核心相关抗原的检测在自然史中也有一定的价值。例如免疫耐受期的水平比较高，免疫清除期相对比较低，而非活动HBsAg携带，即所谓的免疫控制期水平也相对比较低，所以核心相关抗原可作为自然史判断的指标之一。

③在治疗应答中核心相关抗原下降的幅度和强度，可能对预后和预测疗效有很好的价值。在核心相关抗原水平持续高水平的时候，肝癌的发生也是相对高的，所以它可以预测肝癌的发生，尤其是在核苷（酸）类似物治疗后HBV DNA检测不到的人群中，仍然会有一部分患者发生肝癌。我们非常关注核心相关抗原在这一群体中能不能作为一个很好的预测指标，值得深入的研究。

④此外，核心相关抗原与cccDNA、HBV DNA、HBsAg等都有一定的相关性。对于有HBsAg基因整合的人群，HBsAg不能作为很好的指标，就可以通过核心相关抗原的检测来弥补这个不足。

总之，这些新的乙肝指标还需要大量的循证医学数据来进一步支撑它的临床应用价值，希望这些新的指标能在自然史的判断、治疗效果的评价，以及治疗决策等方面发挥作用。

如何对患者精准分型是目前乙肝诊治的最大障碍，多中心大样本的研究是关键

王贵强教授：目前乙肝药物的可及性很好，我们强调该治的患者不要漏掉，但是如何把那些该治的患者都找出来，这是目前面临的最大挑战。按照目前的诊断标准，免疫耐受期、免疫清除期和低复制的患者这几个人群中间都有重叠，临床医生很难真正把他们鉴别出来，区分哪些患者需要治，哪些患者不需要治，亟需新的指标来弥补这一不足。

前期研究发现在转氨酶正常的人群中，肝穿发现有1/3左右的患者需要治疗，那这些患者怎么把他找出来？全靠肝穿是不现实的。现在对于纤维化已经有了一些无创的指标，但是炎症指标没有很好的替代。事实上，我们的临床需求很大，但是研究还是滞后的，尤其是现在疾病程度的判断，我们急需一些新的指标和新的理念。

上述抗-HBc定量可以弥补转氨酶这个指标的不足，HBV RNA可以弥补DNA在抗病毒治疗以后的DNA这个指标的不足，核心相关抗原可以弥补cccDNA模板这方面检测方法的不足。

对于这三个指标，目前大家都在积极探索，为了少走弯路，首先是要结合临床。目前这几个指标前期研究的样本量都有限，需要更大规模的临床研究来证明它在诊断治疗中的价值。想要少走弯路，最好组织全国多中心的研究。因为单中心的样本量都有限，数据的可信度或者说证据等级都有限，通过多中心大样本的队列可以把这个事情搞得更清楚，所以希望可以组织区域性的或者全国的多中心的协作研究，对这几个指标进行一些深入的工作。