（3）如果起始的治疗合适，则维持原方案治疗，否则应根据占主导地位的可治性特征路径进行调整（图4）：
1）呼吸困难
①对于使用单一长效支气管扩张剂治疗的持续性呼吸困难或运动受限的患者，推荐使用两种支气管扩张剂。如果添加第二种长效支气管扩张剂仍不能改善症状，可以再次降级该治疗为单一疗法，也可以考虑切换吸入器装置或药物；
②对于在LABA+ICS治疗中持续呼吸困难或运动受限的患者，可以添加LAMA以升级到三重治疗，如果是初始症状并没有应用ICS的指证（如ICS 是在没有恶化病史的情况下用于治疗），或ICS治疗无效、ICS因副作用需要停用时，则应考虑从LABA+ICS切换到LABA+LAMA；
③在所有阶段，应对其他原因（非COPD）引起的呼吸困难进行适当的调查和治疗。吸入器技巧和依从性应被认为是治疗反应不足的原因。
2）急性加重
①对于应用长效支气管扩张剂单一疗法持续恶化的患者，应升级至LABA+LAMA或LABA+ICS。ICS在治疗恶化频率和/或严重程度加重的患者 中作用更为明显。而有哮喘病史或发现提示哮喘的患者，LABA+ICS可能是首选。血嗜酸性粒细胞计数可明确对ICS有较大益处反应的患者。对于每年有一 次急性加重的患者，外周血中嗜酸性粒细胞≥300/μL更有可能对LABA+ICS治疗有反应。对于每年有2次中度加重或在前一年至少有一次严重恶化需要 住院的患者，血液中嗜酸性粒细胞计数≥100/μL可以考虑进行LABA+ICS治疗。
②对于应用LABA+LAMA治疗而进一步恶化的患者，血嗜酸性粒细胞计数＜100/μL可标提示应用ICS的效果不加佳，我们建议采用两种替代途 径。a升级到LABA+LAMA+ICS。血液中嗜酸性粒细胞计数≥100/μL提示ICS治疗有益，且嗜酸性粒细胞计数越高，作用越明显。b如果血嗜酸 性粒细胞＜100/μL，则加用罗氟司特或阿奇霉素。
③对于应用LABA+ICS治疗进一步恶化的患者，建议增加LAMA升级到三重治疗。或者，对ICS治疗反应性差或因副作用需要停止，可改用LABA+LAMA。
④如果接受LABA+LAMA+ICS治疗的患者仍然有恶化，可以考虑以下选择：a对于FEV1＜50％预测值和慢性支气管炎的患者，特别是如果他们 在前一年至少1次因病情加重而住院，应考虑加入罗氟司特；b对于存在既往吸烟的患者中，应考虑加入阿奇霉素；c如果有ICS的不良反应或者对ICS效果不 佳时，应停止应用ICS，在停用ICS后，血浆嗜酸性粒细胞计数≥300/μL提示有恶化的可能，应密切关注患者病情变化。
（4）另外，对于伴有PH和肺气肿的晚期COPD患者，有研究表明，内窥镜下肺减容术可能对COPD和PH都有好处。
2. 间质性肺病（ILD）
间质性肺病特别是特发性肺纤维化（IPF）目前尚无肯定有显著效果的治疗药物，主要以去除诱因、抗氧化剂、抗纤维化以及免疫抑制治疗[18]。研究推荐的可酌情使用的药物有：
（1）吡非尼酮（Pirfenidone）：是一种多效的吡啶化合物，具有抗炎、抗纤维化、抗氧化的特点，能够显著地延缓用力呼气肺活量下降速率，可 能在一定程度上降低病死率，推荐在轻到中度肺功能障碍的IPF患者应用吡非尼酮治疗。重度肺功能受损的IPF患者服用吡非尼酮治疗能否获益，以及药物服用 的疗程需要进一步研究。
（2）尼达尼布（Nintedanib）：是一种多靶点络氨酸激酶抑制剂，能够显著地减少IPF患者FVC下降的绝对值，一定程度上缓解疾病进程，轻到中度肺功能障碍的IPF患者可考虑应用尼达尼布治疗。重度患者能否获益，以及药物服用的疗程需要进一步研究。
（3）N－乙酰半胱氨酸：N－乙酰半胱氨酸单药治疗可以改善IPF患者的咳痰症状，长期服用安全性好，虽然在临床试验中，N－乙酰半胱氨酸单药治疗， 对IPF患者FVC的下降没有延缓作用，不能改善生活质量，也不能降低IPF急性加重频率和病死率，但N－乙酰半胱氨酸联合吡非尼酮治疗中晚期IPF患者 优于单用吡非尼酮。
（4）抗酸药物：IPF常合并高发的胃食管反流病，其中近半数患者没有临床症状，慢性微吸入（包括胃食管反流）是继发气道和肺脏炎症的危险因素，可能 引起或加重IPF，虽然没有足够的证据证实抗酸药物治疗能够延缓IPF肺功能的下降，抗酸治疗也不能降低IPF患者的全因病死率或住院率，但是鉴于慢性微 吸入包括胃食管反流可能的肺损伤作用，IPF患者可以规律应用抗酸治疗。
（三）PAH靶向治疗
目前可用于PAH靶向药物治疗的途径有内皮素途径、一氧化氮途径和前列环素途径，包括内皮素1受体拮抗剂、5－磷酸二酯酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶 （sGC）刺激剂、前列环素类似物、前列腺素受体激动剂[4]（见图5）。近年来对于PAH靶向治疗CLD－PH的安全性和有效性得到了验证，但相关实验 均缺乏随机对照实验。
1．慢性阻塞性肺疾病（COPD）
长期使用PAH靶向治疗可改善COPD－PH患者的肺血流动力学，但对COPD－PH患者的运动能力以及呼吸困难或生活质量的改善不明显；相关研究对氧合 作用的长期益处证据不一致。虽然目前支持PAH靶向治疗在重度COPD－PH患者中有明显的益处，但对于COPD－PH患者的PAH靶向治疗尚须需要进一 步研究，COPD－PH患者应该成为大型前瞻性研究的目标人群。
2．间质性肺病（ILD）
PAH靶向治疗对于ILD－PH患者的安全性较差，ARTEMIS研究和RISE－IIP试验被提前终止，因为安立生坦（ambrisentan）治疗的 IPF患者更容易出现疾病进展，特别是因呼吸事件导致的住院治疗；而利奥古特（riociguat）组IIP患者的死亡率和严重不良事件风险增加，故安立 生坦和利奥古特应禁止用于ILD－PH的患者。
应用PAH靶向治疗对肺血流动力学未见显著变化；在运动耐量方面，西地那非+利奥古特+曲普替尼可显著改善6MWD，平均增加46m；此外，西地那非 对生活质量有积极作用，曲前列环素可显着改善呼吸短促，其余研究未能显示生活质量问卷或呼吸困难量表的显着变化；对于氧合，雾化吸入伊洛前列素，一氧化氮 或西地那非的急性给药不会恶化通气/灌注关系，但静脉注射依前列醇会导致非通气肺泡单位灌注增加导致气体交换恶化；因此，目前没有证据表明ILD－PH患 者可以从其他内皮素受体拮抗剂治疗中获益，不建议应用前列腺素治疗，而西地那非的使用尚有争议，应进一步开展随机对照试验。
3．肺纤维化合并肺气肿（CPFE）
治疗方案仍然有限，目前几乎没有证据支持PAH治疗这种疾病。因此，不建议对CLD－PH患者进行PAH靶向治疗，只有在有经验的中心，可以考虑对以 下患者考虑PAH靶向治疗：（1）严重的PH和轻微的CLD：轻度肺实质及肺功能异常，但具有血流动力学的“PAH”表型：高PVR、低CO的重度PH； （2）严重的PH和严重的CLD，建议优先在这组患者中进行PAH靶向治疗的临床试验。对于患有严重阻塞性和/或限制性肺病的患者（IPF FVC＜预计值70％，COPD FEV1＜预计值的60％），伴随不太严重的PH（mPAP 20－24mmHg，PVR?3WU，或mPAP25－34mmHg），目前的数据不支持在这些患者中使用PAH药物治疗；“终末期”阻塞性和/或限制性 肺病相关PH的患者，可以予以机械通气或体外膜肺氧合以维持生命，但应被视为移植的桥梁。
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