二、肺动脉高压处理策略
自2015欧洲指南系统总结PAH患者一般性治疗以来，尚无进一步更新。目前，PAH患者抗凝治疗尚存争议，应在个体化风险评估的基础上决定是否行抗 凝治疗。此外，指南建议可鼓励PAH患者适量运动，避免运动过量。已长期不能耐受运动的患者，如果在靶向药物治疗基础上病情较为稳定，可建议其在医师指导 下适量运动。近期多项研究表明，PAH患者可从运动中获益[3,5,17]。
为获取PAH患者的综合流行病学资料，目前国内外已广泛开展多个级别的PAH临床注册研究，上述研究为划分不同类型PAH病因、评估疾病预后、明确高 危因素、评价治疗效果及患者依从性等提供了重要帮助。多项研究结果已相继完成成果转化应用于临床实践，成为指导临床用药的重要参考。目前，累计已有40余 项针对PAH靶向治疗的随机对照研究发表以及多种靶向药物上市，但PAH治疗仍是临床工作中的难点[5]。
目前，PAH靶向治疗药物仍为针对三条经典通路的抑制剂或激动剂，包括活性减弱的前列环素、一氧化氮（nitric oxide，NO）通路，以及活性增强的内皮素通路。上述三条通路均可显著影响血管内皮功能，其表达和活性失调可导致远端肺动脉阻塞性增殖性病理改变，如 不及时治疗，最终可致心力衰竭甚至死亡。临床上使用的前列环素类似物及其受体激动剂、磷酸二酯酶5抑制剂（phosphodiesterase type 5 inhibitors，PDE5is）、鸟苷酸环化酶激动剂以及内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonist，ERA）等药物均为针对上述三条通路发挥作用，以纠正其功能失调。2003年意大利威尼斯召开的第3届世界PAH大会首次将上述三 种类型靶向药物准入临床治疗指南[18]。过去近20年来，PAH药物治疗进展迅速，这些进展并非缘于新的致病信号通路的发现，而应归功于基于以上三条信 号通路的新型靶向药物的研发、联合治疗策略的验证以及以临床疗效系统评价为基础的用药方案调整。AMBITION研究证实[19]，起始联合应用安立生坦 与他达拉非治疗PAH患者，临床事件发生风险仅为两种单药治疗组的50％，且可显著降低PAH再住院率。2015欧洲指南明确指出[3]，PAH患者治疗 策略应以其首诊病情等基线资料为依据，且后续用药调整应根据前期治疗效果进行决策。
（一）PAH临床注册研究时间轴及简要特点
迄今为止，已有40余项PAH靶向药物注册研究公开发表，上述研究共纳入患者9000余例[5]。首项注册研究应追溯到上世纪80年代，由美国NIH 启动，该研究以获取肺高压患者自然病史、治疗方案及发病机制等详细资料为目的。结果表明，该病预后与血流动力学严重程度有关，因当时尚无有效治疗药物，患 者预后差[1]。目前已发表的研究中受试对象治疗背景不同且治疗策略多样，为临床工作中不同患者具体情况的处治提供了重要依据。
近年来，PAH靶向治疗RCT研究设计的重要进展为主要终点事件由6MWD等短期关联指标向临床病情恶化或心力衰竭等长期临床有效性评价指标转变。这一转变显著增加了PAH靶向药物治疗有效性结论的证据水平[5]。
近期发表的一项荟萃分析研究[20]共纳入25项单药对比安慰剂RCT研究中的3839例无治疗背景的PAH患者，结果表明，PAH单药组死亡率显著 降低约44％。另一项研究[21]纳入17项序贯联合治疗对比单药治疗RCT研究的4095例患者，结果表明，序贯联合治疗可显著降低临床病情恶化风险， 但并未降低死亡率。
目前，靶向药物RCT研究主要针对IPAH、遗传性PAH以及药物相关PAH患者，亦有部分研究针对结缔组织病相关PAH、艾森曼格综合征相关PAH 及矫正性先天性心脏病相关PAH患者。上述RCT研究的主要血流动力学入选标准为：肺动脉楔压≤15mmHg、平均肺动脉压≥25mmHg、肺血管阻 力＞3woods。目前，对于未完全满足上述入选标准的患者，尚不能明确PAH药物治疗的有效性/安全性比值是否能使其获益。
综合已发表PAH靶向药物RCT研究结果，可得出以下结论[5]：
1. 对于无治疗背景患者，起始单药治疗可显著改善患者运动耐量、血流动力学指标及预后；
2. 对于首诊PAH且未接受治疗的患者，与起始单药治疗相比，起始序贯联合治疗可显著改善患者临床症状、运动耐量及预后；
3. 对于已接受治疗的患者，与继续维持单药治疗方案的患者相比，序贯联合治疗可显著改善患者运动耐量、血流动力学指标及预后。
然而，以上PAH注册研究存在三点重要偏倚，包括：1）生存偏倚，源于选择偏倚，将随访患者生存率评估方案用于首诊患者时，常高估其生存率；2）时间偏移，源于PAH患者终点事件可能并未发生在随访过程中；3）随访过程中患者脱落[1]。
（二）PAH诊疗策略
以2015欧洲指南为基础，2018年第6届世界PAH大会进一步修订完善了PAH标准诊疗流程。需注意，该诊疗流程并不适用于其他类型PAH患者，尤其是左心疾病或肺部疾病所致PAH。
起始阶段：
1. 无治疗背景的PAH患者首诊后，建议开始一般性及支持性治疗。
2. 对于IPAH、遗传性PAH、药物及毒物相关PAH患者，行急性肺血管扩张试验，明确其对钙离子通道拮抗剂（calcium channel blockers，CCBs）的反应性。急肺试验阳性患者应给予大剂量CCBs治疗，3－6个月后再评估[22]。CCBs治疗反应性良好的标准是， CCBs单药治疗至少1年，患者WHO心功能分级维持在I－Ⅱ级且血流动力学指标较前改善。而CCBs治疗反应性差的患者应接受指南推荐的急肺试验阴性患 者PAH靶向药物治疗。
3. 急肺试验阴性且危险分层为低危或中危的患者，应接受起始联合治疗，指南建议选用ERA+PDE5is口服联合治疗[23,24]。
4. 某些特殊类型PAH患者，因起始联合治疗有效性/安全性尚不明确，建议采用起始单药治疗。
起始单药治疗策略：
1. 因缺乏单药对比研究数据，目前，尚无循证医学证据导向的单药治疗一线用药推荐。具体用药应结合多种因素，包括用药途径、药物副作用、与患者已有背景治疗之间的相互影响、患者意愿、并发症、医生经验以及费用等。
2. 对于急肺试验阴性、无治疗背景且为高危分层患者，推荐采用起始联合治疗，包括静脉用前列环素类似物等。因作为单药应用即可显著降低PAH高危患者死亡率，首推静脉用依前列醇。此外，亦可考虑其他起始联合治疗方案或肺移植。
随访阶段：
1. 如初始治疗方案可在3－6个月内将患者危险分层降至低危或维持低危层级，应继续应用该方案并制定长期随访计划。
2. 如初始联合治疗结果仍为中危层级，应上调治疗强度至三药联合；如初始治疗方案为单药治疗，应上调至双药联合。证据较充分、推荐等级较高的治疗方案包括：马 昔腾坦+西地那非[25]、利奥西呱+波生坦[26]、司来帕格+ERA+PDE5is[27,28]。前列环素类似物也应在考虑范围内。需注意，不推荐 利奥西呱+PDE5is的联合治疗方案[29]。必要时应考虑肺移植。
3. 如初始治疗方案治疗效果较差，患者仍为高危层级，应静脉给予最大剂量前列环素类似物治疗。必要时行肺移植。
4. 如第二阶段在3－6个月内治疗效果明显，患者可维持在低危层级，应继续该方案并强调定期随访。
5. 如第二阶段治疗结果为中危或高危层级，应上调治疗药物至最大剂量，包括皮下或静脉用前列环素类似物（建议高危患者选择静脉途径）。对于 ERA+PDE5is或利奥西呱双药联合治疗但仍处于中危层级的患者，建议加用司来帕格[27]。对于应用包括司来帕格在内的三药联合治疗的患者，若仍为 中危层级或进展至高危层级，应建议选择皮下或静脉用前列环素类似物进行替代。必要时行肺移植。
6. 患者在随访中由低危进展至中危甚至高危时，结合已有初始治疗方案，应采用双药联合或三药联合治疗，或上调至最大用药剂量。
7. 对于三药联合治疗且已上调至最大用药剂量但治疗效果仍不满意的患者，应建议肺移植治疗，且优先考虑中危或高危患者，根据当地器官捐献政策及平均等待时间进行具体调整。
8. Hoeper等[30]报道了需转入重症监护室接受高阶治疗的重度右心功能衰竭患者的具体方案及流程。
9. 对于已接受最优化治疗但病情仍持续进展的患者，应考虑球囊扩张房间隔造口术作为姑息或桥接治疗方案。
（三）PAH转换及并发症治疗
因药物不良反应或患者依从性差等原因，医生可能建议PAH患者由一种靶向治疗方案转换至另一种。对于未达到治疗目标的患者，转换治疗主要指上调药物剂 量。而对于药物治疗反应过度的情况，需下调用药剂量作为转换治疗手段。由皮下或静脉用前列环素类似物转换至口服或吸入时，其转换效果尚存争议。如化验检查 提示肝功能受损，需停用波生坦，并转换为对肝功能影响较小的安立生坦或马昔腾坦[31]。为提高治疗依从性并避免影响治疗效果，推荐由司来帕格或皮下/静 脉用前列环素类似物转换至口服/吸入用前列环素类似物。目前，尚无证据表明由西地那非或他达拉非转换为利奥西呱可改善疗效。
近期，SERAPHIN及GRIPHON研究均表明[32]，可根据并发症相关性PAH患者再住院率增加情况预测患者预后或死亡率，因此，有效预防并 发症发生或治疗PAH相关并发症对于患者预后十分重要。2015欧洲指南已对心律失常、咯血及肺动脉扩张相关并发症的诊断和治疗提出相应指导意见。近期一 项研究报道合并左主干重度狭窄的PAH患者行冠脉支架植入术治疗，预后较好，提示该类并发症应予足够重视及积极治疗。
（四）PAH靶向治疗现状及进展
目前，因PAH尚无法治愈，且预后较差，根据前期治疗经验，指南建议采用起始或序贯联合治疗等较为积极的靶向治疗方案[1]。然而，近期几项注册研究 证实，大多数患者目前仍采用单药治疗。COMPERA研究表明，仅17％的PAH患者首诊3个月内应用PAH靶向药物起始联合治疗方案。而在随访患者中， 约41％的患者在治疗开始3个月到2年内采用联合治疗。在高危患者中，尽管指南明确提出建议该类患者采用联合治疗方案及静脉用前列环素类似物治疗，但目前 仅27％的首诊患者及36％的随访患者应用联合靶向药物治疗[14]。SPAHR研究群体中，约44％的PAH高危患者将联合用药作为一线治疗方案 [13]。ASPIRE研究也报道了类似结果，仅少数患者采用联合治疗方案[33]。然而，多种因素可能影响上述研究结果，包括患者PAH靶向药物用药条 件、不良反应、随访过程中数据采集时间点等。此外，老年PAH患者是否能从联合治疗方案中获益仍不明确。同时，尚需进一步研究评估联合用药方案远期治疗效 果以及何种方案疗效最佳。
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