骨质疏松症(osteoporosis)是一种以骨量丢失和骨质量下降为特征的常见代谢性骨病，其致残率和致死率高，经济负担沉重。成骨细胞/破骨细胞偶联失衡引起的骨重建率过高或过低是导致骨强度下降与骨折风险增高的直接原因。依据作用靶点，现有的骨质疏松治疗药物可分为抑制骨吸收、促进骨形成以及骨代谢双向调节等类型;其中，二磷酸盐是抑制骨吸收的主要代表性一线药物。既往的大量循证医学证据表明，二磷酸盐能显著降低骨质疏松性骨折风险，其主要作用机制在于抑制骨重建，提高骨密度与骨强度，改善骨微结构，降低骨折率。
随着二磷酸盐的广泛应用，其相关的不良风险日益受到关注。二磷酸盐分为口服和静脉两种。Khosla等详述了口服二磷酸盐对食道一胃的化学性损伤，论证了二磷酸盐与食道癌可能存在的微弱联系。但二磷酸盐具有的抗肿瘤作用不容忽视。静脉使用大剂量二磷酸盐可抑制肿瘤骨转移，减少肿瘤骨破坏，而长期应用低剂量二磷酸盐治疗骨质疏松症也同样降低了某些肿瘤的发生风险。最近，Rennert等的病例对照研究发现，骨质疏松患者服用阿仑磷酸1年后，结肠癌和乳腺癌的相对风险分别下降了59%和28%;妇女健康倡仪(Women's HealthIn itiative,WHI)的研究也支持这一结论，使用二磷酸盐治疗绝经后骨质疏松者的乳腺癌发病率更低，二磷酸盐治疗的时间越长，风险下降越显著;其可能机制在于含氮二磷酸盐抑制甲经戊酸途径中的蛋白质异戊烯化。类异戊二烯的生物学合成参与肿瘤细胞生长相关的细胞内过程和肿瘤转移，二磷酸盐通过抑制这一途径而发挥抗肿瘤作用。其次，二腾酸盐还抑制血管生成和肿瘤细胞钻附，促进细胞凋亡。骨质疏松患者使用二磷酸盐后，某些肿瘤的发病率下降，但这一结论仍然需要进一步的临床研究予以证实。
肾毒性主要发生于静脉使用此类药物时，严格遵循肾小球滤过率的使用闻值，用药前评估肾功能，并尽量避免与其他肾毒性药物合用，是降低肾损害的有效措施。由于尚缺乏药物的平行比较研究，目前无法判断依班磷酸和哇来磷酸对肾功能不全患者的优劣程度;考虑到哇来磷酸在治疗早期可引起血清肌醉升高，因而当肾功能不全患者必须使用二磷酸盐时，在确保备有血浆透析的前提下，选用依班磷酸可能更为合理。
急性期反应是静脉二磷酸盐的另一种常见不良反应。临床表现为类流感样症状如发热、全身乏力、肌肉疼痛等。治疗前应用环氧化酶2(COX-2)抑制剂24～48h，治疗期间充分补液，可降低其发生率。下领骨坏死常见于大剂量静脉使用二磷酸盐的患者，而长期口服者的发生率极低。最近的回顾性调查发现，静脉应用二磷酸盐引起的下领骨坏死时间明显早于口服二滕酸盐，而拔牙与下领骨坏死的发生时间无相关性。Khosla等综合分析相关文献数据后，将拔牙、口腔手术、植入不配套的牙科器具等列为下领骨坏死的危险因素。因而建议，需要接受口腔操作的患者应在手术前后数月停用二磷酸盐。既往使用过二磷酸盐的患者不必过于担心口腔手术诱发的下领骨坏开。
非典型股骨骨折多发生在转子下段，与常见的骨质疏松性骨折不同，由于骨重建被过度抑制，微损伤聚集，X线表现为疲劳骨折或应力骨折。虽然非典型股骨骨折的发生率极低，但危害巨大。最近发现，促骨形成药物—特立帕肤(重组人甲状旁腺素1-34)能加速非典型股骨骨折和下领骨坏死的愈合。值得注意的是，下领骨坏死和非典型股骨骨折的发生与二磷酸盐的使用时间相关。因此，对于长期使用二磷酸盐的患者，应该动态监测骨重建率和骨密度变化，制定合理的停用药物间期与最佳使用期限，以减少严重不良反应的发生率。
综上所述，二磷酸盐严重不良反应的总体发生率低，远不足以动摇其用于治疗骨质疏松症的地位。深入阐明其严重不良反应的发生机制，明确其与某些临床事件的内在联系(如房颤等)，给予个体化治疗期限和合理的停用药物间期，可获得更大的骨保护效益。
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