心肾综合征的临床诊治进展

  近年来，随着心血管系统疾病及肾脏病发生及发展机制的深入研究及生化等方面的发展，人们越来越多的将目光聚焦在心脏及肾脏共患疾病上，即心肾综合征。心脏是机体循环系统的核心，为机体循环提供源源不绝的动力，而肾脏是机体维持水、电解质平衡的重要器官，同时也是重要的排泄器官。在神经系统调节下，二者完美地结合，维持机体内环境的稳定，其中任何一器官受损都使另一器官功能受到不同程度的损伤，因此，提出心肾综合征的概念。广义的心肾综合征指心脏和肾脏中一个器官对另一个器官的功能损害不能进行代偿，互为因果，形成恶性循环，最终导致心脏和肾脏功能的共同损害和衰竭。充分认识心肾疾病的相互影响，加强对心肾疾病的防止，对维持人们健康水平，减轻社会负担有着重要的意义。现将对心肾综合征的临床诊治进展进行阐述。

    1.心肾综合征的定义及分类

    到2008年，Ronco等人将心肾综合征分为五型：1型心肾综合征：即急性心肾综合征，是一组急性心力衰竭，如肺水肿、急性失代偿性心力衰竭、心源性休克、严重的右心力衰竭等，导致急性肾衰竭的疾病，此型最常见。左室射血分数受损的患者急性肾脏损害较保护左心功能的患者更为严重，约70%以上的患者出现心源性休克。2型心肾综合征：即慢性心肾综合征，是指慢性心功能异常引起进行性的肾功能不全。3型心肾综合征：即急性心肾综合征，较1型少见，为突然出现的原发性肾功能恶化导致急性心功能不全，例如心力衰竭、心律失常、缺血等。4型心肾综合征：即慢性心肾综合征，是原有的慢性肾脏疾病导致心室肥厚、舒张功能不全，和/或不良心血管事件的风险增加的症候群。5型心肾综合征：即继发性心肾综合征，是指因急性或慢性的全身疾病导致心肾功能损害的一组综合征。这种分类方式对于心肾综合征起病原因、发展及治疗有积极的意义，但仍需进一步完善。

    2.心肾综合征的流行病学研究

    心血管疾病和慢性肾脏病之间存在十分复杂的联系：一方面，慢性心力衰竭患者中慢性肾脏病和肾功能不全较普遍，慢性心力衰竭发病率与肾小球滤过率显著相关。美国急性失代偿性心力衰竭档案数据库（被称作ADHERE）显示，270所医院的100 000名心力衰竭患者中，平均估算肾小球滤过率（eGFR）男性为489 ml/（min·173 m2），而女性为?350 ml/（min·173 m2），30%的患者都有慢性肾衰竭病史，其中20%的患者血肌酐>2 mg/dl。另一方面，心血管疾病（CVD）是慢性肾脏病（CKD）患者的主要死亡原因，CKD伴CVD患者的病死率是普通人群的10~30倍，CKD患者中心血管死亡率占这类患者总死亡率的44%~51%，CVD占终末期肾病（ESRD）死亡率的436%。轻度肾衰竭患者的CVD患病率高于普通人群，血液透析或腹膜透析患者CVD病死率达9%，是普通人群的30倍。

    3.心肾综合征的发病机制

    心脏与肾脏作为机体的两个重要器官，在血液动力学、神经体液因子、内分泌、免疫学及血液等诸多方面相互影响，二者有着许多共同的危险因素。虽然心肾综合征机制尚未完全明确，但在如下方面有了较为系统的研究：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、一氧化氮-活性氧（NO-ROS）、交感神经系统、炎性反应等，Bongartz等人在原有容量及血压控制为主的Guyton模型进行扩展，称之为“心肾关联”。

    3.1 RAAS的过度激活：RAAS系统由肾素、血管紧张素、醛固酮及在代谢中所需的酶和发挥生物学活性所需的受体组成。该系统有两种，一种是循环中的RAAS，一种是存在于器官组织局部的RAAS。RAAS过度激活将导致肾脏缺氧、血管收缩、肾小球内高血压、肾小球硬化、肾小管间质纤维化及蛋白尿等，并通过激活尼克酰胺腺嘌呤磷酸氧化酶引起ROS的形成，通过NF-κB导致血管炎性反应，同时激活交感神经系统。肾素、血管紧张素、醛固酮三者之间是一个相互关联的系统，一旦激活将引起一系列连锁反应，称为“RAAS信号瀑布”。另外，近年来，随着细胞生物学及分子生物学的不断发展，人们逐渐发现广泛存在于肾脏、胰腺、心脏、脑、视网膜等多种器官和组织中的RAAS，可在局部合成血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），独立于循环中的RAAD之外调节局部器官血液动力学的稳定，其发挥作用依赖于血管紧张素转换酶（ACE）。随着研究的不断深入，人们认识到体内存在一些结构相近，作用相悖的独特物质，例如：AngⅡ和An1-7、血管紧张素受体1和血管紧张素受体2、血管紧张素转换酶及血管转换?酶2等?，相辅相成，共同作用于机体内环境的稳定。

    3.2 NO-ROS的失衡：NO作为一种细胞内信使分子，广泛参与机体心血管系统、神经系统和免疫系统等的生理和病理调节，具有扩张小血管、改善缺血心肌灌注、增加心肌收缩力、抗炎、抗凋亡等作用，适量的NO释放，能引起生物体一系列的生理功能，而NO的释放过量或不足，则产生一系列病理作用。ROS的活性可衡量体内酶类抗氧化系统防御自基损伤的能力。NO-ROS的失衡引起氧化应激及抗氧化应激的失衡，是慢性肾损害及心力衰竭病理生理进程中的关键环节。另外，由于ROS生成增加、低抗氧化状态、NO低利用度导致的NO-ROS失衡可增加交感神经节前纤维的活性，并通过破坏肾小管、内皮细胞或通过传入由NO合成慢性抑制物导致的血管收缩之间激活RAAS。

    3.3 交感神经系统的过度激活：交感神经系统的不适当活化可引起心力衰竭及肾衰竭，在严重心肾综合征中起到重要作用。它通过促进肾素从肾脏释放、ROS生成、去甲肾上腺素调节因子的生成及神经肽Y的释放而引起炎性反应。过度交感神经活化诱导心肌凋亡、心肌肥厚和局部心肌变性坏死，β-肾上腺素能受体敏感性下降导致心脏的心律变异率变小，增加了发生心律失常的可能性。

    3.4炎性反应：心力衰竭及肾衰竭均存在炎性反应状态，炎性反应通过活化白细胞使其释放内容物存进ROS的生成。总之，以上四方面因素在心肾综合征的发病中互为因果，互相影响，互相叠加，产生放大的病理效应，进一步加速心脏、肾脏及其他重要器官脏器的衰竭，致使病死率增加。

    4.心肾综合征的防止

    心肾综合征的防止并非一个独立的过程，需要深入了解患者的临床因素，在每个患者身上寻找一个平衡点，兼顾心脏疾病及肾脏疾病，制定个体化、全面化的治疗措施。在心肾综合征的治疗过程，对流体状态、血压（尤其是低血压）、心输出量、贫血和内在肾病的证据进行评估至关重要。目前已经证实的治疗心力衰竭有用的几类药物，如利尿剂、正性肌力药、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β-受体阻滞剂、螺内酯、血管扩张药及钠尿肽等，对肾脏有不同的作用，有害者加重肾脏损伤，加快性循环，促进各器官衰竭。

    4.1 利尿剂：作为心力衰竭症状缓解的常用药，其应用十分广泛，国内尤甚，在心肾综合征的治疗中颇具争议。有研究表明，在ACEI治疗中，过度利尿剂应用与加重肾脏损害有关，大剂量应用与泵衰竭及猝死有关。有证据表明，利尿剂增加神经体液活性，降低左心功能，增加系统血管阻力及血浆病原神经激素如去甲肾上腺素和血管加压素，而这些因素可导致心脏及肾脏的损害，影响预后。故在选择利尿剂时应综合考虑患者循环血量、心力衰竭程度及血压等多方面因素，且应注意个体化原则及耐药性等，使之既能起到减轻容量负荷的作用，又不增加其他损害。

    4.2 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）：ACEI类药物在降压同时可降低糖尿病肾病的尿蛋白、逆转心室重构，在一定程度上可延缓心力衰竭及肾功能恶化。循证医学证据也支持中度肾功能不全患者使用该类药物可延长生存时间。有研究证明，由于肾功能不确定而停用ACEI类药物的心力衰竭患者死亡率较高。因此，只要肾功能不是进行性恶化及高钾血症，应尽可能长期应用。为减少肾脏损害的发生率，心肾综合征患者应从小剂量起始，避免脱水及同时应用非甾体类抗炎药。

    4.3 脑钠肽（BNP）：BNP是目前诊断心力衰竭一个较可靠的指标。BNP经肾脏排泄，在CKD患者参考BNP进行诊断心力衰竭时，若估计的肾小球滤过率<60 ml/（min·173m2），BNP的诊断参考值应该>200 ng/L。它可以舒张动静脉及冠状动脉，从而增加心输出量。一项急性失代偿性心力衰竭的治疗中表明钠尿肽能降低肺毛细血管楔压、肺动脉压、右心房压及系统血管阻力，它还可以增加肾小球滤过率和滤过分数、抑制RAAS、增强利尿及利钠。USION-Ⅱ试验研究得出钠尿肽对生命的预后及质量无明显改善，但对肾功能恢复有作用，血肌酐水平提高超过05 mg/ml。

     总之，在当今众多威胁人类生命及影响生活质量的疾病中，心肾综合征逐渐被人们认识。因其研究涉及生化等多学科，故在今后的临床工作中需要临床与分子生物学、社会医学等相结合，在机制方面进一步寻找更多的心肾关联及共同因素。最近，血管紧张素受体拮抗剂（AVP）、腺苷拮抗剂等在心肾综合征作用及防止方面有重要作用的因素正在研究中。故需在既有的研究成果基础上，寻找新的因素，寻找机制及治疗中的平衡点，加强预防，减少多器官功能损伤及死亡率。