一、病例资料
患者，女，３５岁，体重指数（ＢＭＩ）２１．８３ｋｇ／ｍ２，因“未避孕未再孕１年余”于２０１９年９月４日就诊于本院生殖中心。既往病史：夫妇结婚７年，婚后性生活正常，于２０１４年足月顺产１名男孩，２０１７年因计划外妊娠于孕２月余行清宫术，２０１８年右侧输卵管妊娠，行右输卵管切除术，后未避孕未再孕至今。辅助检查：子宫输卵管造影示左侧输卵管粘连、迂曲，右侧输卵管切除。Ｂ超、内分泌激素水平、液基薄层细胞学检测及生殖抗体、染色体等检查均未见明显异常。男方各项检查未见明显异常。诊治经过：患者就诊后诊断为“继发性不孕症”“输卵管性不孕”，要求ＩＶＦ助孕。采用拮抗剂方案，月经第２天监测生殖激素水平和基础窦卵泡数均在理想范围内，自月经周期第３天起注射重组人促卵泡激素（金赛恒，长春金赛）１５０Ｕ进行促排卵，并根据卵泡生长情况适当调整用药剂量，当有３个卵泡直径达到１８ｍｍ时，给予１００００Ｕ人绒毛膜促性腺激素（ＨＣＧ，珠海丽珠）扳机，最终取卵２２枚，受精１６枚（１２枚卵裂期胚胎和４枚囊胚），为防止卵巢过度刺激行胚胎冻存。２０１９年１２月１８日月经来潮后第４天始服用戊酸雌二醇片（补佳乐，拜耳，德国）４ｍｇ／ｄ，服用５ｄ后改为６ｍｇ／ｄ，月经第１３天时，内膜厚度为１．０２ｃｍ、内膜形态Ａ－Ｂ、Ｅ２９７．２８ｐｍｏｌ／Ｌ。于月经第１５天时给予黄体酮阴道缓释凝胶（雪诺同，默克雪兰诺，德国）阴道给药，使用５ｄ后进行囊胚移植，移植日Ｅ２１１３７．７０ｐｍｏｌ／Ｌ、孕酮２３．０６ｎｍｏｌ／Ｌ，移植１枚Ｄ５、４ＢＢ级囊胚，手术顺利。患者自移植日因遗忘停服补佳乐，仅阴道给药雪诺同，雪诺同一直用到移植后４０ｄ，每日９０ｍｇ，移植１４ｄ后Ｅ２１９８．１８ｐｍｏｌ／Ｌ、孕酮３６．３８ｎｍｏｌ／Ｌ、β－ＨＣＧ４０１．８６Ｕ／Ｌ，充分与患者沟通并告知后果，暂停雌激素的补充，根据临床经验一般认为雌激素水平低于４４０．００ｐｍｏｌ／Ｌ即为低雌激素状态。该患者移植后２０ｄ在Ｂ超下监测到卵黄囊，移植后３１ｄ在Ｂ超下监测到胎心搏动，后随访围产期正常，现已顺利产下１名健康女婴。
二、讨论
冻融胚胎移植（ＦＥＴ）因其较好地规避了新鲜周期卵巢过度刺激的风险［１］，且能增加累积妊娠率，为存在内膜病变或身体其他疾病的患者提供了治疗时间等，越来越受到大家的欢迎。子宫内膜的准备是ＦＥＴ技术中的关键环节，其中自然周期、激素替代疗法（ＨＲＴ）周期是临床上常用的移植前子宫内膜准备方案［２－４］，自然周期有自然排卵，所以有自身黄体分泌雌、孕激素；ＨＲＴ周期没有排卵，必须外源性给予雌、孕激素进行黄体支持。目前，对于黄体支持的方案没有统一的标准，大多数生殖中心都是采用经验性给药［５］。对于采用ＨＲＴ周期行内膜准备并移植的患者，雌激素的补充一般持续至监测到胎心搏动后逐渐减量，本病例自移植日停用雌激素后仍获得良好的妊娠结局值得我们思考。自然周期妊娠时，排卵后由妊娠黄体分泌雌、孕激素保证受精卵的着床和维持妊娠状态；在ＨＲＴ周期中，通过外源性补充雌、孕激素来准备子宫内膜，移植前使用雌激素促进子宫内膜的修复增生与内膜腺体的增长，但在黄体期雌激素的作用尚未明确且争议较大。黄体期需要雌激素以实现胚胎植入和维持妊娠的数据很少。１９９５年１例ＨＲＴ周期移植２枚卵裂期胚胎的妇女在移植后误解药物适应症，自行停用雌激素，后获得临床妊娠［６］。２０１１年Ｔｏｎｇ等［７］报道１名妇女在胚胎移植后２周停止雌激素和孕激素支持，另１名妇女在胚胎移植前１ｄ停止使用雌激素，都获得了临床妊娠，并实现分娩。这些文献提示，在ＨＲＴ－ＦＥＴ周期后没有外源性雌激素补充的情况下，是可以维持妊娠的，然而上述研究均为个案报道。之后１篇大样本回顾性研究发现，在黄体期雌激素逐渐减少的患者与接受常规黄体支持的患者妊娠结局相似［８］。与以上研究不同的是，本个案并未有缓慢减量的过程，雌激素的供给是突然终止的，且雌激素的用药时间明显缩短。相关组织学检查指出，人类黄体期雌激素缺乏并不影响子宫内膜的形态发育，缺乏雌激素支持的子宫内膜组织学与正常黄体支持的无明显差异［９－１０］。２０１９年Ｓｍｉｔｈ等［１１］在研究中提到非常低的Ｅ２水平（≤７３．４ｐｍｏｌ／Ｌ）就足以实现正常的黄体期进展。在没有外源性雌激素补充的情况下，妇女自身可以达到该雌激素水平，也可能与外源性孕酮可以转化为Ｅ２有关。关于体外受精－胚胎移植后黄体期雌激素补充的争议不断，有不少综述认为黄体期添加雌激素并不能改善妊娠结局［１２－１５］。另外有研究报道ＨＲＴ周期补充外源性雌激素会导致更高的激素水平，升高的激素水平可能引起子宫内膜上相关的分子变化，降低了种植窗期子宫内膜的容受性，对妊娠结局产生负面影响［１６－１７］。
此外，ＨＲＴ中超正常生理水平的Ｅ２可能会增加患者晚期产科并发症的风险［１８］。通过以上文献复习可以发现，在黄体期雌激素并非维持妊娠所必需，这与本病例的结局一致。值得注意的是，胚胎顺利着床不仅与子宫内膜容受性有关，还与胚胎质量有关。关于胚胎移植日是否可以停用雌激素、什么时间可以停用雌激素、如何减量等问题的答案，目前并没有大数据的支持，需要下一步前瞻性、随机化、双盲、安慰剂的对照试验来探求答案。
参考文献略。
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