多中心骨肉瘤，又称多灶性骨肉瘤、多发性骨肉瘤（MOS）。与常见的单灶性骨肉瘤不同，该病发生时，全身骨骼即出现多处病灶，不伴或极少伴有肺转移，该病较为罕见，约占骨肉瘤病例的1%~10%。Amstutz将MOS分为以下三型：Ⅰ型：年龄≤18岁，多发病灶出现间隔<5个月；Ⅱ型：年龄大于18岁，多发病灶出现间隔<5个月；Ⅲ型：不论年龄，多发病灶出现间隔>5个月。Ⅰ型和Ⅱ型又称为同时性MOS，Ⅲ型称为异时性MOS，两者在发病时间、表现、预后具有显著的区别。同时性MOS占MOS的多数，具有发病年龄小、恶性程度高、预后更差的特点。现将本院收治的一例同时性MOS，及检索国内文献获得的38例同时性MOS结合文献讨论分析。
病例报告
患者，女，11岁，因“右大腿及右小腿上端阵发性酸痛2月余”入院。入院后查体：右大腿近端内侧及右侧髂骨深部轻微压痛，右下肢外观无异常，皮温正常。血液检查：AKP明显升高（1292U/L）。X线片示右股骨中上段及右侧髂骨密度增高、不均，股骨小转子骨皮质欠光整。MRI示右侧股骨颈及上端可见多发片状异常信号，T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，周围可见不规则软组织肿块，右侧髂骨、髋臼、骶骨及左侧股骨可见多发类圆形异常信号影。分别对右股骨近端及右胫骨近端行切开活检术，术后病理均示硬化性，骨母细胞型骨肉瘤。免疫组化：SATB2（+）；S-100（+）；CD34（-，血管内皮），TLE1（-）；P63（-）；CKpan（-）；Ki-67（5%）。ECT全身骨显象示脊柱多发椎体、双侧多发肋骨、双侧肱骨、骶骨、双侧髂骨、右侧胫骨、髋臼和股骨均有异常浓聚灶。先后给予洛铂+吡柔比星、甲氨蝶呤化疗2次，但效果不佳，一个月后肺部CT示肺部多发转移灶，患者因经济原因放弃治疗，6月后死亡。
检索方法
多中心骨肉瘤临床罕见，国内文献大多为个案报道。本文以“多中心骨肉瘤/多发性骨肉瘤/多灶性骨肉瘤”为关键词检索中国知网、中国医学数字图书馆、万方数据库1998~2018年20年内收录的文献，排除重复、资料不全、讲座会议报道及综述性文献外，纳入文献14篇。MOS病例数累计47例，其中同时性MOS38例，占78%；异时性MOS9例，占22%。本文将以上共38例和本文的1例共39例同时性MOS病例结合国内外文献讨论分析。
结果
一般资料 国内报道的39例同时性MOS患者中，男25例，女14例；年龄8~69岁，平均（17.69±4.12）岁，≤18岁27例，>18岁12例；其中全身病灶达到5个以上的患者共22例，占56%；资料中有碱性磷酸酶（AKP）检查记录的26名患者中，20人AKP升高，占77%；资料中有肺部检查的32名患者中，仅有5人在初次确诊时发现肺部转移，27例患者影像学资料肺部无转移，符合MOS的临床特点。
生存资料 在检索到的MOS患者资料中，治疗与生存资料完善的同时性MOS共19例（包括本文病例），异时性MOS8例。应用Kaplan-Meier生存曲线和Logrank检验发现异时性MOS中位生存期有25个月，而同时性MOS中位生存期仅有7个月，差异具有统计学意义（P<0.001）。在19例同时性MOS患者中，4例患者因经济原因放弃治疗，放弃治疗的4例患者均在5月内死亡。剩余15例患者均先采用阿霉素、顺铂、甲氨蝶呤和异环磷酰胺联合的新辅助化疗方案，6人对常规化疗反应不佳，平均生存时间（6.94±1.02）个月，其中4例换用紫杉醇联合VP-16的二线方案，无明显改观，平均生存时间（8.34±1.13）个月。6例患者采用常规化疗联合手术治疗方案，达到部分缓解的效果，平均生存时间（12.27±1.24）个月。接受治疗的15例患者中，除了2例被报道时仍在治疗中外，其余的13例患者全部死亡，平均生存期（10.56±1.17）个月。
讨论
MOS最早由Sliverman在1936年首先提出，同步或先后出现多处骨骼病变是其最主要的特点。异时性MOS与骨肉瘤转移难以区别，而同时性MOS的多病灶发病机制存在较大争议，主要原因在于同时性MOS可能出现以下两种影像学特征：（1）全身出现多处对称性、硬化性病灶，同时没有肺部转移，提示多处原发病灶可能；（2）出现一个较大的显性病灶，伴有多个无临床症状的卫星病灶，提示转移灶倾向。现大多数学者认同高侵袭性骨肉瘤细胞骨-骨转移理论。GoldsteinH应用放射性核素检查发现16%的治疗中的骨肉瘤患者有微病灶转移，尸检发现41%患者有骨转移，证实了MOS更倾向于骨-骨转移的基础。BacciG等人发现大多数同时性MOS患者手术前后原发病灶与继发病灶对化疗相同的敏感性相同，可以证明肿瘤细胞骨-骨转移造成了MOS。本例患者分别于右股骨下端、右胫骨上端取得病理结果相同，与该推论相符合。
MOS的预后很差，而同时性MOS的预后更低，若不及时治疗，患者生存时间极短。在国内已被报道的患者中，未获得治疗的患者生存期均不超过5个月，而已接受治疗的患者中，除了2例被报道时仍在治疗中外，其余均在20个月内死亡。MOS的治疗以化疗为主，辅以联合局部手术治疗。阿霉素、顺铂、甲氨蝶呤和异环磷酰胺联合化疗是目前公认的首选化疗方案方案。可惜的是，该病对化疗敏感性低，40%的患者对常规化疗方案不敏感。三氧化二坤、紫杉醇、依托泊苷等二线药物或许有一定的效果，但病例数少，目前无法对这种治疗方案进行全面的评估。
该病的预后主要与对化疗的敏感性有关，LonghiA在其对11例同时性MOS病例回顾性研究中发现病灶部位少的病人生存期大于病灶部位多的病人。这提示在MOS的治疗过程中，应该采用更积极的方法，局部手术以减少瘤体负荷，同时配以完善的全身化疗，以获得更好的效果。同时，患者因经济原因和身体状况不能完成化疗也是导致同时性MOS预后较差的重要原因。随着骨肉瘤发病率的升高和影像学技术的进步，MOS的检出率越来越高，提高对该病的认识和尽早的发现并治疗是诊治的关键。
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