诺卡菌为一种革兰阳性需氧菌，广泛存在于土壤、海水、淡水中，可通过呼吸道吸入或损伤的皮肤直接接触感染，可引起感染部位的化脓性炎症、坏死，严重者可通过血液播散至全身，进而形成脓毒血症，对于免疫缺陷或免疫抑制的人群感染机会相对较高[1-3]。临床上诺卡菌感染较少见，但近年来诺卡菌感染病例报道数量呈上升趋势，且诺卡菌感染的临床表现无特异性，易被误诊为其他疾病，如结核、真菌感染、肿瘤等，从而延误了疾病治疗的最佳时机，甚至导致死亡。为提高对诺卡菌感染的认识，现收集宁夏医科大学总医院2012年5月－2014年12月住院患者标本培养为诺卡菌阳性的11例患者的临床资料，2015年12月电话随访，并复习国内外相关文献作回顾性分析，以提高对诺卡菌感染的认识。
1.材料与方法
1.1 临床资料
11例诺卡菌培养阳性者中，男6例，女5例，年龄为3～81岁，中位年龄为48岁。11例中9例合并基础疾病，分别为癫痫1例、慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）1例、COPD合并陈旧性肺结核1例、支气管哮喘合并缺铁性贫血1例、IgA肾病合并慢性肾衰竭尿毒症期1例、2型糖尿病1例，2型糖尿病合并皮肌炎1例，2型糖尿病合并慢性格林-巴利综合征及肾病综合征1例，皮肌炎合并骨关节炎1例。因基础病使用糖皮质激素或免疫抑制剂的有4例：1例确诊皮肌炎合并骨关节炎患者，口服醋酸泼尼松联合硫酸羟氯喹长期治疗；1例2型糖尿病患者合并皮肌炎患者，口服甲泼尼龙、硫酸羟氯喹、环孢素长期治疗；1例2型糖尿病合并慢性格林-巴利综合征患者因肾病综合征给予口服醋酸泼尼松、他克莫司等治疗；1例IgA肾病合并慢性肾衰竭尿毒症期患者给予口服醋酸泼尼松、吗替麦考酚酯治疗。
1.2 临床表现
1.2.1 标本来源及诊断
11例中1例脑脊液培养阳性和1例血培养阳性者考虑标本污染。另9例中6例诊断为肺部感染，其中1例静脉血培养阳性患者为肺部感染引起脓毒症，其余分别为痰培养阳性4例，肺泡灌洗液培养阳性1例；脓性分泌物培养阳性2例诊断为皮肤软组织感染，腹膜透析液培养阳性1例诊断为腹膜透析相关性腹膜炎。
1.2.2 症状及体征
6例诊断为肺部感染的患者表现为咳嗽、咯痰、胸闷、气短、发热等，肺部听诊可闻及呼吸音粗、湿啰音、哮鸣音等；2例诊断为皮肤软组织感染患者表现为局部皮肤红肿、疼痛，局部有触痛、压之无波动感；1例诊断为腹膜透析相关性腹膜炎患者表现为腹痛、腹胀、恶心、发热，触诊腹肌紧张，腹部压痛阳性。
1.2.3 实验室检查
9例感染病例中白细胞总数升高7例，中性粒细胞比例升高7例，5例行超敏C反应蛋白（CRP）及红细胞沉降率（ESR）检验，结果示超敏CRP不同程度升高（1.96～253mg/L），ESR不同程度增快（28～81mm/h）。1.2.4影像学检查9例感染病例中2例诊断为皮肤软组织感染的患者胸部CT未见明显异常，余7例患者胸部CT表现有渗出实变、肺间质性改变、空洞形成、胸腔积液、胸膜增厚、肺纹理增多、小结节影等。
2.结果
9例感染病例中例1、2为诊断重症肺炎的患者，分别给予头孢哌酮-他唑巴坦、美罗培南静脉滴注抗感染治疗，但病情重，放弃治疗后死亡；例3诊断为肺部感染，给予美罗培南等抗感染治疗症状好转出院，院外序贯治疗不详，后患者因肺部感染多次住院，但未培养出诺卡菌；例4诊断为肺部感染，给予左氧氟沙星抗感染治疗后好转出院，后期随访未再复发；例5诊断为肺部感染，给予甲氧苄啶-磺胺甲唑、米诺环素治疗后好转，出院后继续口服甲氧苄啶-磺胺甲唑、米诺环素半年，后期随访未再复发；例6诊断为肺部感染、脓毒症，给予甲氧苄啶-磺胺甲唑片口服联合美罗培南静脉滴注抗感染治疗后好转，出院后继续口服甲氧苄啶-磺胺甲唑半年，后期随访未再复发；例7诊断为左膝脓肿患者，给予左氧氟沙星、替考拉宁抗感染联合局部换药、激光照射治疗后好转出院，患者失访；例8诊断为颊部脓肿，给予头孢曲松静脉滴注联合局部换药治疗后好转出院，后期随访未再复发；例9诊断为腹膜透析相关性腹膜炎，给予甲氧苄啶-磺胺甲唑口服及阿米卡星">硫酸阿米卡星腹腔注射等抗感染治疗后好转出院，患者失访。
3.讨论
诺卡菌是一种腐生型细菌，属于放线菌目，广泛存在自然界，菌属数量众多，尚没有国际公认的分类方法，对此，Brown-Elliott等[4]在2006年对诺卡菌的分类方法作出比较规范的总结。在众多的诺卡菌种类中易致人感染的主要有星状诺卡菌和巴西诺卡菌，还有鼻疽诺卡菌、豚鼠诺卡菌等也可成为致病菌[1]。我院目前尚未开展对诺卡菌属分型相关工作。诺卡菌为机会致病菌，一般不引起内源性感染，培养结果为阳性基本可确定为诺卡菌感染[5]，然而因该菌在自然界中几乎随处可见，不排除取材用具、标本等污染情况。本研究中1例脑脊液培养阳性的患者，主要表现为搏动性头痛，但神经系检查无颈抵抗及脑膜刺激征，脑脊液常规、生化、细胞学均未见异常，排除颅内感染引起的头痛，患者仅口服普瑞巴林治疗，其头痛、恶心完全消失，随访患者头痛仍间歇发作，口服“安乃近”可明显缓解。
国内关于诺卡菌脑膜炎的报道中患者主要表现为头痛、恶心，有颈抵抗、脑膜刺激征等表现[6]，而本研究中患者未给予特殊抗菌治疗症状可完全消失，考虑标本有污染可能。此外，本研究中1例血培养阳性的3岁患儿诊断为急性支气管炎，表现为发热、流涕、咳嗽、咯痰，胸部正侧位片可见双肺纹理增多，给予磺苄西林抗感染3d后症状缓解出院，本例仅取单侧上肢静脉血，考虑为局部皮肤存在该菌致使标本污染。诺卡菌感染常见于免疫缺陷的患者，对于长期接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗或合并有基础疾病，如COPD、肾病综合征、2型糖尿病、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）感染诺卡菌的风险明显增加，穿刺操作、器官移植等也为诺卡菌感染的高危因素[7-8]。本研究中，9例感染患者中8例合并有基础疾病，包括COPD、陈旧性肺结核、支气管哮喘、2型糖尿病并慢性格林-巴利综合征等，4例因基础疾病使用糖皮质激素或免疫抑制剂。当临床上有合并这些基础疾病或接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗的患者出现发热、咳嗽、咯痰、局部形成脓肿，经应用广谱抗生素治疗效果欠佳时应警惕诺卡菌感染的可能。肺是诺卡菌感染的最常见部位[2，9]，本研究中6例肺部感染患者，血常规中白细胞总数及中性粒细胞比例升高、超敏CRP升高、ESR加快等，胸部CT或正侧位片有渗出实变、结节影、空洞、胸腔积液、胸膜增厚、间质改变等一种或多种表现，有文献报道，由于其影像学表现无特异性，易被漏诊或误诊为结核、真菌感染、肿瘤等，本研究中2例肺部感染患者最初怀疑肺结核，多次痰浓缩集菌抗酸杆菌检测均阴性，后经痰培养证实为诺卡菌感染。
肺诺卡菌病的预后与是否合并基础疾病、感染部位、治疗是否及时和耐药菌株感染等因素有关[2]，本研究有6例存在肺部的感染，其中2例死亡，1例合并COPD，1例合并2型糖尿病、格林-巴利综合征。临床工作中对该病认识仍不充分，为减少漏诊、误诊，对于合并基础疾病患者应警惕，若抗感染治疗效果不佳应考虑肺诺卡菌病可能，早期确诊并给予积极治疗可降低该病病死率。皮肤是诺卡菌另一常见的感染器官，继发诺卡菌病的皮肤感染多见于免疫功能缺陷患者[3]。本研究中2例皮肤感染患者，1例患者癫痫发作摔倒，左颊部磕至花盆，考虑外伤致皮肤破损直接接触土壤造成颊部感染，为浅表皮肤诺卡菌病，1例为合并皮肌炎及骨关节炎的患者长期口服醋酸泼尼松联合硫酸羟氯喹，曾行双膝关节腔内注射治疗后出现左膝关节处脓肿，为继发感染淋巴皮肤诺卡菌病[10]。对于局部脓肿的患者，无基础疾病但其伤口直接与土壤接触者，应高度警惕诺卡菌感染的可能；长期糖皮质激素、免疫抑制剂治疗并有深部注射史患者亦应考虑诺卡菌感染的可能。诺卡菌感染还可累及其他部位[7]，本研究中1例即为腹膜透析相关性腹膜炎。有研究报道，长期留置腹腔透析管，一方面创口处护理的不妥当可造成皮肤的感染，细菌可能被带入腹腔，另一方面透析本身也导致机体防御功能下降，使腹腔内环境发生改变，改变了腹膜的物质转运功能，从而增加了感染的概率[11]。此外，有研究报道诺卡菌可引起自发性腹膜炎，而这种情况多是误食了受诺卡菌污染的食物，且患者机体免疫力低下，诺卡菌从肠腔内易位至腹腔引起自发性腹膜炎[12]。
目前磺胺类药物仍为诺卡菌感染首选用药，阿米卡星、亚胺培南、头孢曲松、头孢噻肟、左氧氟沙星等亦为可选药物，对于感染较重、病程较长的患者，为保证疗效并减少致病菌耐药的可能，多采用联合用药控制感染。本研究9例中2例重症肺炎死亡，余7例感染患者分别给予甲氧苄啶-磺胺甲唑、美罗培南、替考拉宁、第三代头孢菌素等1种或多种抗感染药治疗后好转出院，后随访7例中2例失访，余5例中1例肺部感染、脓毒症患者院外口服甲氧苄啶-磺胺甲唑序贯治疗半年后痊愈，1例肺部感染患者院外口服甲氧苄啶-磺胺甲唑联合米诺环素序贯治疗半年后痊愈。1例颊部脓肿及1例肺部感染患者院外无序贯治疗，未复发。诺卡菌感染有复发的趋向，治疗需充足疗程。文献报道免疫功能正常的局限性感染者，建议使用3个月，若存在免疫抑制，建议治疗6个月，免疫功能正常的播散性或中毒性感染者，建议使用6个月，若存在免疫抑制，建议治疗12个月[13]。颊部脓肿未序贯治疗的患者为青年男性，除癫痫外无其他病史，考虑虽然短程治疗但治疗效果佳与患者免疫状态正常且脓肿表浅易于控制有关。肺部感染未序贯治疗的患者虽合并2型糖尿病，但只是院内给予左氧氟沙星静脉治疗12d，病情未再反复，考虑原因其一患者中年男性，血糖水平控制可，其二肺部渗出病变轻，易于控制。对于诺卡菌治疗疗程还应该结合患者病情而定，另外也需要积累更多的临床病例资料。1例肺部感染患者院外具体序贯治疗情况不详，病情有反复但不能明确有诺卡菌感染，考虑不排除用药后细菌培养阴性可能。磺胺类药物虽为治疗诺卡菌病的首选药物，但也有部分耐药菌株的存在[14]。未经有效药物治疗的诺卡菌感染患者病死率可高达100%[15]，我院目前尚未开展针对诺卡菌的药敏试验，随着诺卡菌感染病例数的增加，药敏试验势在必行。根据药敏结果选用恰当药物进行治疗，并遵循足量、长期、联合抗感染的原则，以降低该病病死率。
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