一例替加环素治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌肺部感染病例...

一例替加环素治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌肺部感染病例分析

近年来鲍曼不动杆菌分离不断增多，已成为医院感染的重要致病菌之一。其发生率达6.9%，病死率为20%-50%，暴发流行多发生在ICU病房中，因为重症患者免疫力低下并且接受有创性治疗（鼻饲、静脉置管、留置尿管等）的机会多，其中机械通气是引起鲍曼不动杆菌肺炎的重要因素之一；其次，重症感染患者应用多种抗生素的机会增多，增加了抗菌药物选择的压力，也增加了多药耐药鲍曼不动杆菌的感染机会，从而给临床抗感染治疗和控制医院感染增加了很大困难。本文讲述一例替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌肺部感染的全过程。

1.病情简介与治疗过程

患者张某，女，78岁，以“间断心慌、胸闷4年，再发加重伴咳嗽、咳痰、恶心、呕吐5天”为主诉于2014年12月29日入我院心内科CCU住院治疗，诊断为：1.冠心病、急性冠脉综合症，冠状动脉支架植入术后，起搏器植入术后，心功能不全；2.肺部感染？3.电解质紊乱；4.高血压病3级，很高危组。入院第3天，患者有咳嗽咳痰、咳大量黄痰，双肺呼吸音粗，可闻及明显湿啰音，动脉血气低氧，CO2潴留，考虑肺部感染，给予无创呼吸机辅助通气，应用头孢他啶2.0g，q12h、阿奇霉素0.5g，qd抗感染及解痉平喘、祛痰等治疗，用药8天，效果欠佳，患者仍诉胸闷、咳嗽，呼吸科会诊后调整为阿莫西林克拉维酸钾1.2g，q8h、左氧氟沙星氯化钠0.6g，qd抗感染治疗，用药4天，患者咳嗽、咳痰明显减轻，体温36.5℃，白细胞5.2×109/L，中性率70%，治疗有效。后因疑似“病毒性脑炎”转入神经内科治疗13天。患者又因“肺部感染、胸腔积液”于1月26日转入呼吸内科治疗。转入查体：T：36.9℃，P：96次/分，R：23次/分，BP：95/60mmHg，神志清，精神一般，咳嗽、咳白色粘痰，痰量多，胸闷，双肺叩诊为清音，呼吸音粗，可闻及明显干湿性啰音。全身皮肤及黏膜色泽正常，无皮疹。既往高血压病史10年，长期服用硝苯地平缓释片、依那普利片，血压控制良好，血糖正常范围。转入诊断：“肺部感染、胸腔积液；脑梗死；冠心病、急性冠脉综合征，冠状动脉支架植入术后、起搏器植入术后，心功能不全；电解质紊乱；低蛋白血症”。

1月26日血常规：白细胞15.6×109/L,红细胞4.51×1012g/L,血红蛋白134g/L,中性率96%,电解质：钾4.6mmol/L，钠136mmol/L，氯90.8mmol/L，钙2.56mmol/L，二氧化碳31.9mmol/L，给予美罗培南0.5g，q8h抗感染治疗。1月29日，患者仍咳嗽、咳痰，咳大量白色黏白痰，床边胸部X片提示两肺纹理增粗，模糊，白细胞14.2×109/L,中性率94%，综合病情不能排除真菌感染的可能，经验性给予氟康唑氯化钠（100ml：0.2g)抗真菌治疗。1月31日，患者心电监护下各项生命体征基本平稳，但仍间断咳嗽，咳痰，为白色黏痰，呼吸机通气下胸闷症状不明显，双肺呼吸音粗，可闻及干湿性啰音。1月29、30、31日痰培养均为鲍曼不动杆菌多量生长，仅对多粘菌素敏感，为广泛耐药，遂停用美罗培南、氟一例替加环素治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌肺部感染的病例分析范小红（河南省中医院，河南郑州）关键词：替加环素；鲍曼不动杆菌；肺部感染中图分类号：r446.5文献标识码：Bdoi:10.3969/j.issn.1671-3141.2016.62.160康唑，换用替加环素50mg,q12h(首剂100mg)联合头孢哌酮舒巴坦3.0g，q12h治疗。2月2日，患者咳嗽咳痰减轻，为少量黏白痰，胸闷症状不明显，白细胞7.8×109/L，中性率87%。2月8号，患者偶有咳嗽咳痰，但较前明显减轻，胸闷症状不明显，无发热，但患者出现恶心、呕吐、腹泻等症状，遂给予止泻、止吐等对症处理，胸部X片显示肺部感染明显好转，抗感染有效。2月9日，患者突发低血糖，不排除与药物因素有关，遂停用替加环素，换用依替米星（0.2g,qd)巩固抗感染治疗。2月10日，患者胰岛功能检查未见明显异常，痰培养仍为鲍曼不动杆菌，但为少量生长，但结合患者目前病情，咳嗽咳痰、白细胞、胸部X片均明显好转，考虑此次痰培养菌为条件致病菌，治疗方案暂不调整，建议患者加强营养，提高自身免疫力，严格执行手卫生。2月12日，患者生命体征平稳，各项体征均基本恢复正常，遂出院。

2.讨论与分析

2.1鲍曼不动杆菌是非发酵类的革兰阴性杆菌，广泛存在于自然界的水和土壤中及医院环境中及40%的健康人皮肤中。在重症监护病房中患者通过气管插管使用机械通气较多，ICU中的呼吸机、纤维支气管镜、导管都可成为鲍曼不动杆菌传播的媒介。本患者住院时间长，既往有广谱抗菌药物应用史，住院过程中使用机械通气，存在鲍曼不动杆菌感染的高危因素。

2.2患者1月29日、30日、31日三次痰培养均为广泛耐药鲍曼不动杆菌，美罗培南0.5g，q8h，疗程6天，未能有效控制症状，咳嗽咳痰未减轻，血象仍高，考虑美罗培南对鲍曼不动杆菌的效果欠佳，经查阅文献，中国是碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌严重流行的国家之一。2001年中国医院内病原菌耐药监测网显示ICU鲍曼不动杆菌对亚胺培南的敏感率在95%以上，MYSTIC监测中这一比率2003年为92%，2004年下降为79.8%，CHINET监测2004年至2005年的数据为65.1%，而2007年已经下降到60.6%，2009年CHINET监测表明鲍曼不动杆菌对多数监测药物的耐药率逐年升高，对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别高达55.2%和56.3%。患者存在鲍曼不动杆菌感染高危因素，连续三次痰培养均为鲍曼不动杆菌，常规抗感染疗效欠佳，因此鲍曼不动杆菌感染可能性较大，抗感染效果不佳，方案及时调整为替加环素和头孢哌酮舒巴坦钠联合治疗。替加环素为甘氨酰环素类抗菌药物，是盐酸米诺环素的衍生物，结构独特，其全新的甘氨酰氨增加了抗菌活性和抗菌谱，避免了常见的对四环素类耐药机制，通过与核糖体30S亚单位结合，阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质的合成。替加环素不受内酰胺酶、靶位修饰、大环内酯类抗生素外排泵或酶靶位改变等耐药机制的影响，具有广谱抗菌活性。本药对革兰阴性菌和革兰阳性菌以及厌氧菌均有效，对高度耐药的细菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐青霉素肺炎链球菌、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌、泛耐药鲍曼不动杆菌均有很多的抗菌效果，美国FDA批准该药的适应症为复杂性腹腔感染和皮肤软组织感染、社区获得性肺炎，其在我国也只批准了这几种适应证，但临床仍大部分用于由鲍曼不动杆菌引起的医院获得性肺炎，可能是由于该药上市不久，尚未建立足够的循证医学证据，因此当临床遇到产耐碳青霉烯超级细菌引起的肺部感染时依然可以选择替加环素。在2012年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》中就推荐了以替加环素为基础联合含舒巴坦的复方制剂(或舒巴坦)、碳青霉烯类抗菌药物、多黏菌素E、氟喹诺酮类、氨基糖苷类抗菌药物进行治疗。另外章白苓等对100株鲍曼不动杆菌多重耐药性进行检测，结果显示鲍曼不动杆菌对替加环素的敏感率为95%，因此，对于药敏结果仅对多粘菌素E（国内很难购买到）敏感的广泛耐药鲍曼不动杆菌的严重感染，替加环素是一个较好的选择。根据《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》2012版，对于XDRAB或PDRAB感染的治疗原则常需要联合用药，国外文献也报道了对鲍曼不动杆菌感染，可选用舒巴坦及含有舒巴坦的β内酰胺类复方制剂、碳青霉烯类、多黏菌素类、替加环素、四环素类及氨基糖苷类等，有时需联合用药。本患者抗感染治疗方案在应用推荐剂量的替加环素的基础上联合头孢哌酮舒巴坦3.0g,q12h治疗，头孢哌酮舒巴坦为β内酰胺酶抑制剂的复合制剂，对包括金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌等均有很好的抗菌活性，根据中国CHINET细菌耐药监测网的数据，2011年我国鲍曼不动杆菌耐药最低的为头孢哌酮舒巴坦，其耐药率为30.7%，舒巴坦因为不可逆的结合不动杆菌PBP2，对鲍曼不动杆菌有着直接的杀伤作用。《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》2012版中也提到，对于广泛耐药的鲍曼不动杆菌感染联合治疗推荐方案中，也首选舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺酶抗生素的复合制剂，常用剂量3.0g(头孢哌酮2.0g+舒巴坦1.0g)1次/8h或1次/6h，静脉滴注,肾功能减退患者，需调整给药剂量。本例患者入呼吸科时有肾功能不全，头孢哌酮舒巴坦剂量根据肌酐清除率调整为3.0g，q12h。还有研究发现，替加环素联合舒巴坦治疗泛耐药鲍曼不动杆菌感染能减少替加环素的防突变浓度，增加两者的协同作用。因此，替加环素可作为舒巴坦制剂治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌感染联合用药的优化选择之一。另外老年患者院内感染多为多种耐药菌的混合感染，Dent等也报道，鲍曼不动杆菌混合感染发生率高达57%，常与葡萄球菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌等混合感染。虽然替加环素具有广谱抗菌活性，但对铜绿假单胞菌无效，因此对于严重感染的患者，抗菌药物的选用要尽可能的覆盖可能出现的病原菌，头孢哌酮舒巴坦为广谱抗菌药物，对铜绿假单胞菌也有较好的抗菌活性，在联合抗鲍曼不动杆菌的同时，也有效弥补了替加环素不能抗铜绿假单胞菌的不足。事实也证明，本患者使用替加环素50mg(首剂100mg)，q12h+头孢哌酮他唑巴坦3.0g,q12h用药10天，取得了良好的临床治疗效果。

2.3在临床试验中，恶心和呕吐是替加环素的主要不良反应，国外文献报道833例接受替加环素治疗的患者最常见的是消化道相关性不良反应，其中恶心占34%，呕吐占20%，腹泻占8%，因严重不良反应而终止治疗的仅占3.5%，无血液学和血清学的异常改变。张晋萍报道了1例替加环素治疗全耐药鲍曼不动杆菌引起的肺部感染，首剂100mg,后给予50mg,q12h,ivgtt,用药四天期间，患者出现严重腹泻，停药后未再腹泻。在本病例中，患者使用替加环素第九天出现恶心、呕吐、腹泻，给予对症处理后好转，这与文献报道相一致。第十天患者又出现低血糖昏迷，虽给予50%葡萄糖静推后好转，但考虑近日不良反应频发，可能与替加环素密切相关，患者体质又较差，临床症状好转，遂停用替加环素。因此，对于使用替加环素治疗体质较差的严重感染患者，在关注疗效的同时，也应密切关注药物可能引起的不良反应，做好药学监护，也是临床药师应尽的职责之一。

3.总结与体会

本病例通过一例广泛耐药的鲍曼不动杆菌的肺部感染，采用替加环素50mg，q12h（首剂100mg）+头孢哌酮舒巴坦3.0g，q12h的治疗方案，取得了良好的临床效果，故替加环素可尝试作为常规抗耐药鲍曼不动杆菌感染治疗方案失败后的抢救性治疗选择，但作为广泛耐药鲍曼不动杆菌肺炎的治疗选择尚需要积累更多的临床经验，尤其迫切需要大样本量的前瞻性研究以及符合我国国情的研究，从而为国内院内感染的治疗提供更为可靠的依据。另外临床药师在参与治疗和关注疗效的同时，也应密切关注药物可能引起的不良反应，做好药学监护，也是临床药师应尽的职责。