63岁白人男性因咳嗽2年就诊。咳嗽为干咳，夜间加剧。咳嗽始于两年前去南美旅行后的一次上呼吸道感染。家庭医生处方抗生素后患者症状无改善；改用沙美特罗联合氟替卡松雾化吸入后，症状有轻微改善。
患者既往病史包括至少 5 年的间歇性关节肌肉痛、2 年盗汗史（目前已缓解）。关节痛累及颈、肩、腕、手、髋和踝，平均每次发作持续 2 周，之后完全缓解。在这些症状初发的最初 2 年，患者就诊于风湿科，查抗核抗体（类风湿因子、可提取的核抗原、抗环瓜氨酸肽抗体）和HLA-B27 结果阴性。PPD 试验阴性，胸片检查及腹部 B 超结果阴性。此外，患者既往2年内还有双下肢凹陷性水肿（考虑静脉淤血），患者因此使用加压弹力袜。无其他临床显著医疗病史。患者无吸烟史，仅有极少量饮酒。无宠物。仅按需使用吸入剂以及布洛芬。
肺功能检查包括流速 - 容量曲线正常。支气管激发试验阴性，乙酰甲胆碱最大吸入剂量 16 mg/mL 时 FEV1 下降 9%，占预计值 89%。胸部 CT 显示轻度支气管扩张，无其他显著异常。
患者拒绝行食管 PH 监测，但是同意接受 PPI 治疗。但未继续进行随访。
3年后，患者又因持续6个月的新症状再次就诊。症状始于肠道胀气、饱胀感和少量腹泻；此后腹泻在 6 周内逐渐减轻，胀气和饱胀感在数月内逐渐缓解，患者将其归因于膳食纤维摄入的增加。消化道症状出现两个月后，患者突发严重腿疼并且难以行走。数日后疼痛有所缓解，但是仍有肌肉关节痛并伴有间歇性咳嗽，服用 PPI 后，症状无缓解。
腿疼发作一个月后，患者又出现了严重的头痛，持续了两天，并且出现一过性的双目失明，因此就诊于急诊。C反应蛋白（CRP）为44.7 mg/L,正常。血沉为69 mm/H（正常值＜25 mm/H）。血红蛋白 13.5 g/dL，白细胞计数 8.7×103 /mm3。血电解质和肌酐正常。头部CT 正常。初步诊断为颞动脉炎及风湿性多肌痛。患者开始服用泼尼松（每日60 mg），并转诊至风湿科。
2 天后头痛缓解，未再出现失明。数周后活检">颞动脉活检报告显示无血管炎。由于患者服用泼尼松后神经系统症状迅速缓解，因此患者继续服用泼尼松并随访数月。患者指出其慢性肌肉关节痛有显著缓解，咳嗽和长时间站立后的下肢水肿也有了轻微缓解。但是当泼尼松逐渐减量至 10 mg qd 时，患者的咳嗽和关节痛恶化，但神经系统症状未复发，患者再次就诊于呼吸科。
胸腹部 CT 提示轻度间质性肺水肿和少量双侧胸腔积液，肺主动脉直径扩张至 30.9 mm，少量心包积液。腹部数个肿大淋巴结，考虑淋巴瘤可能大，近端空肠局灶扩张不良，肠壁增厚（图 1）。
图1
患者无浅表淋巴结肿大，高度怀疑淋巴瘤，建议行剖腹探查及淋巴结切除活检术。活检结果显示革兰阳性杆菌（图 2）。经食管心超示主动脉瓣无冠窦有一活动性赘生物。（图3）。
图2
图3
据以上信息请大家讨论：患者最可能的诊断是？
最终诊断：Whipple 病
患者转诊至心内科，考虑赘生物为可能是Whipple 病的并发症，建议抗菌药治疗并随访。开始抗菌药物治疗两周后，患者的咳嗽、水肿、肌肉关节痛以及疲乏感完全缓解。多次心超提示赘生物在开始治疗后六个月时治愈，有瓣膜返流（图 4）。
图4
病例点评
慢性咳嗽持续超过8周很常见，其常见病因是支气管扩张、胃食管反流综合征（GERS）、嗜酸粒细胞性支气管炎火上呼吸道咳嗽综合征（鼻后滴漏综合征）。
本患者除了咳嗽以外的其他症状（水肿、关节肌肉痛、盗汗、腹泻、头痛等）提示他所患的是一种全身性的疾病。
在本例患者中，Whipple 病是真正的病因。Whipple 病是一种罕见的累及多器官的慢性感染病。其病原体为 T. whipplei，是一种普遍存在的环境微生物。通常认为它通过粪 - 口传播。这种病原体是人体中生长最慢的细菌之一，需要约 18 天才能繁殖一代。本病的易感因素包括男性、白人、中年、卫生条件较差、特殊的基因易感性等。
Whipple 病的临床症状和体征多样，典型特征包括体重降低（92%的患者），腹泻（76％），关节痛（67％），腹痛（55％），发热（38％），核上性眼肌麻痹（32％），头痛（10％），贫血（85％），淋巴结病（60％），心内膜炎（30％，和通常为培养阴性）和肺部受累（在30％到40％，大约一半的患者有咳嗽）。典型表现是关节炎的前驱症，其次是持续的腹泻和体重减轻；关节炎可先于胃肠症状出现前持续多年。神经系统症状尽管进行治疗，也可能不可逆。
尽管咳嗽在许多 Whipple 病患者中都可以见到，但Whipple 病是慢性咳嗽的罕见原因。咳嗽是本病例的核心症状。在一个小样本研究中，有呼吸系统症状的 Whipple 病患者常见的症状包括气短、干咳，影像学表现有肺间质性病变、胸膜渗出以及纵隔淋巴结肿大。本例患者是在淋巴结活检后偶然间发现 T. whipplei 而诊断出 Whipple 病的，其他诊断的方法还包括胃镜活检和免疫组化染色。活检镜下肉眼表可见浅黄色的十二指肠粘膜以及淋巴管扩张，免疫组化检测可以提高组织学诊断率。PCR 法检测 16S 核糖体 RNA 基因具有很高的特异性和敏感性，但是这不能用于单独诊断 Whipple 病。培养对本病的诊断没有很大的帮助，因为 T. whipplei 生长很慢并且需要特殊的培养技术。血清学检测不具有特异性。
目前关于 Whipple 病治疗的随机队列研究尚未得出结论，主要是通过病例研究来指导治疗。一线治疗方案为头孢曲松 2 g qd 共 2 周，继以 1 年的复方新诺明 960 mg bid，其治愈率高于单用四环素类药物，尤其是累及中枢神经系统时更是如此。对于磺胺类药物过敏的患者或是坚持单纯口服药物治疗的患者，多西环素加羟氯喹可能是头孢曲松加磺胺类药物的替代方案。单纯抗菌药物治疗对于 Whipple 病相关的心内膜炎往往是有效的。
Whipple 病另一个著名之处在于它常常「伪装」成其他炎性疾病（比如结节病），因此许多患者往往会接受糖皮质激素治疗。尽管有些文献报道了应用糖皮质激素后，相关症状缓解，但更多的文献则报道了应用激素后的症状恶化。
这个病例展示了识别 Whipple 病的困难之处，它的罕见性以及临床表现的非特异性往往导致了诊断的滞后（部分病例在症状出现 2～6 年后才被诊断）。因此，对于不明原因的关节痛、有消化道或全身性症状的患者，都应该想到慢性 T.whipplei 感染的可能性。
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