血清总钙水平升高＞2.75 mmol/L称为高钙血症，引起儿童及青少年高钙血症的病因可分为甲状旁腺依赖性和非甲状旁腺依赖性。其中，原发性甲状旁腺功能亢进症和肿瘤性高钙血症是最常见的两大病因。肿瘤性高钙血症临床表现多样，预后差，早期识别及诊断十分重要。本文报告1 例以高钙血症为首发症状的急性白血病的诊治。
病例资料
患儿 男，12岁，因“双侧腰骶部、大腿疼痛20余天”于2013-09-18入院。患儿活动时出现双侧腰骶部、大腿疼痛，疼痛逐渐加重，出现行走困难，停止活动时疼痛消失。体格检查：体温36.8℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压105/70 mmHg（1mmHg＝0.133 kPa），体重20 kg。营养差，轻度贫血貌，全身淋巴结未触及肿大，双肺呼吸清，心率80 次/min，律齐，未闻及明显病理性杂音。腹部软，无明显压痛反跳痛，肝脾肋下未及。脊柱、四肢无畸形，腰骶部、四肢活动受限，压髋反射（+），双侧4 字征阳性，直腿抬高试验阳性，四肢肌力、肌张力正常，双膝反射亢进，右踝阵挛阳性。
入院后检查：血常规：白细胞10.2×109/L，红细胞3.69×1012/L，中性粒细胞0.68，血红蛋白98 g/L，红细胞压积28% ，平均红细胞体积（MCV）82.5 fL，平均红细胞血红蛋白含量（MCH）28.2 pg，平均血红蛋白浓度（MCHC）342 g/L，血小板372×109/L，后多次复查血常规仅血红蛋白轻度降低（84～98 g/L）；大小便常规正常；肝肾功能、心肌酶、血糖测定正常；血钙2.68mmol/L，血磷1.63mmol/L，碱性磷酸酶166.7 U/L；血沉40 mm/h，C 反应蛋白58.30 mg/L；HLA-B27阴性，抗ENA 抗体-髓过氧化物酶抗体、抗ENA 抗体-蛋白酶3 抗体及抗肾小球基底膜抗体阴性，ENA 全套阴性，血、尿免疫球蛋白κ 链及免疫球蛋白λ 链正常；呼吸道病原学全套正常；X 线提示骨盆、双侧髋关节、腰椎骨质疏松；骨密度检查：骨密度比同龄人低36% ；全身99mTc骨扫描未见明显异常。2013-09-23复查血钙3.15 mmol/L，血磷1.63 mmol/L，提示高钙血症，予以扩容、利尿治疗。
2013-09-25复查血钙为3.67 mmol/L，血磷1.42 mmol/L，继续予以扩容、利尿，加用降钙素降血钙。进一步检测血甲状旁腺素＜0.3 pmol/L ；甲状腺功能正常；25羟维生素D 376.9 nmol/L（正常范围），皮质醇及ACTH 正常；24h 尿电解质尿钙13.52 mmol/L（升高），尿镁及尿磷正常。2013-09-25拔除留置针，棉签压迫止血20min后，留置针处仍有出血，急查凝血功能示：纤维蛋白原降解产物57.2μg/mL ，凝血酶原时间20.10 s ，国际标准化比值1.79，活化部分凝血酶时间（APTT）测不出，APTT-比值测不出，纤维蛋白原浓度0.38 g/L，纤维蛋白原凝固时间50.70s ，凝血酶时间28.30 s，D-二聚体定量4.14 mg/L，予以输血浆、止血治疗后凝血功能指标好转，但仍有异常。2013-09-23骨髓细胞学检查无异常。
2013-09-29患儿开始出现发热，体温38.5℃，体格检查肝肋缘下3 cm可触及，质中，无结节，无压痛，脾肋缘下未触及，予以抗感染并复查骨髓细胞学提示骨髓增生活跃，其中粒系原始阶段占30.0%，高度怀疑原始粒细胞白血病。2013-10-02再次复查骨髓细胞学提示骨髓增生活跃，全片可见58.5%幼稚细胞，为急性白血病骨髓象（图1）。家属放弃治疗自动出院。
讨论
该患者以腰骶部、大腿疼痛起病，影像学提示骨质疏松，后迅速出现高钙血症、凝血功能障碍，经骨髓穿刺确诊为急性白血病。研究表明0.3%～0.4% 白血病存在高钙血症，且大多数病例为成人T淋巴细胞白血病。在儿童中，白血病伴溶骨性损害多见于急性淋巴细胞白血病（ALL），ALL 患儿高钙血症发生率为1.1%，且大多发生于病程初期。ALL伴发高钙血症好发于女性，血钙多高于3.5mmol/L ，影像学提示骨质疏松、骨质破坏，体格检查肝、脾及淋巴结肿大不明显，外周血象无改变或仅有轻微改变，血涂片多缺乏原始细胞，给明确诊断带来很大困难。也有急性粒细胞白血病合并高钙血症、溶骨性损害的报道。一项横断面研究显示，在引起血钙紊乱的儿童恶性肿瘤中，急性粒细胞白血病占8.8%。
白血病合并高钙血症可能涉及以下机制：（1）肿瘤细胞直接浸润或转移引起局部骨质破坏；（2）肿瘤分泌甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）、维生素D 类、前列腺素E 2（PGE2）、肿瘤坏死因子（TNF）、白介素（IL）-1、巨噬细胞炎症蛋白1α（MIP-1α）等具有破骨活性的体液因子介导破骨细胞骨吸收增强。其中PTHrP可能是引起高钙血症最重要的因素，PTHrP与甲状旁腺素（PTH）受体结合，增加破骨细胞对骨的溶解和肾小管对钙的重吸收，从而引起高钙血症。
本例患儿血钙升高明显，影像学提示骨质疏松，但骨扫描未见异常浓聚与稀疏缺损区，不支持肿瘤直接浸润或转移所致高钙血症。其高钙血症可能原因为肿瘤分泌过多体液因子所致，还需进一步测定细胞因子浓度以证实。该患儿PTH 降低，可能是高钙血症引起的代偿性改变。在以往的文献报道中，伴高钙血症的白血病患者PTH 水平不一，可能降低、升高甚至在正常范围内。但异位PTH 的产生及有活性PTH 片段介导的破骨细胞对骨的溶解和吸收仍然是高钙血症发生的首要原因。高钙血症可表现为恶心、呕吐、腹痛等消化道症状，也可表现为多饮、多尿、烦渴、疲乏等内分泌症状，随着病情进展，还可出现心律紊乱、脱水、高血压、惊厥、昏迷等高钙危象而危及生命。高钙血症一经诊断需及时治疗。白血病伴高钙血症与预后无明显关系，但也有学者认为高钙血症是白血病的晚期表现，一旦出现提示预后较差。因此，临床上发现高钙血症、溶骨性损害时应尽早排除恶性肿瘤的可能，有助于疾病的早期诊断和治疗。
本例患者在病程中还出现了凝血功能障碍，其发生机制可能与白血病细胞产生的血管活性物质促进内皮细胞损伤、血小板生成减少或功能异常及白血病细胞释放促凝物质有关，使得血液先后出现高凝和消耗性低凝。有报道证实，伴E2A-HLF融合基因的急性淋巴细胞白血病Ⅰ型多表现为凝血功能障碍及弥散性血管内凝血（DIC），而Ⅱ型多存在高钙血症。本例患儿骨髓细胞学检查提示原始粒细胞白血病，且同时存在高钙血症和凝血功能障碍，但由于家属放弃治疗，未行基因检测及免疫分型。若能进一步行免疫分型和融合基因检测，对于指导治疗、判断预后有十分重要的作用。
综上所述，在临床工作中，若存在骨质疏松、高钙血症的患者，需警惕血液系统恶性肿瘤，早期明确诊断，及时治疗，积极处理合并症。
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