同一细胞内的不同mRNA具有不同的寿命（稳定性）。在细菌细胞中，单个mRNA可以存活数秒至超过一小时，但平均寿命为1至3分钟，因此，细菌mRNA的稳定性远低于真核mRNA。哺乳动物细胞mRNA的寿命从几分钟到几天不等。mRNA的稳定性越高，从该mRNA产生的蛋白质越多。 mRNA的有限寿命使细胞能够快速改变蛋白质合成以响应其不断变化的需求。有许多机制可导致mRNA的降解。
原核mRNA的降解
原核生物mRNA的降解是不同核糖核酸酶包括核酸内切酶，3'核酸外切酶和5'核酸外切酶的共同作用的结果。在一些情况下，长度为数十至数百个核苷酸的小RNA分子（sRNA）可通过与互补序列碱基配对来促进RNase III对特定mRNA的降解。
真核mRNA的降解
真核细胞的翻译和mRNA衰变之间存在着平衡。正在被翻译的mRNA被核糖体，真核起始因子eIF-4E和eIF-4G以及poly（A）结合蛋白结合，不能接触外泌体复合物，mRNA得到保护。mRNA的poly（A）尾巴被特异性外切核酸酶缩短，该核酸外切酶通过RNA上的顺式调节序列和反式作用RNA结合蛋白的组合定位到特定mRNA。 Poly（A）尾巴被去除破坏了mRNA的环状循环结构并降低了帽结合复合体的稳定性，导致mRNA会被外来体复合物或脱帽复合物降解。通过这种方式，可以快速降解翻译不活跃的mRNA，而翻译活跃的mRNA不受影响。
小干扰RNA
在后生生物中，由Dicer产生的小干扰RNA（siRNA）被整合到称为RNA诱导沉默复合物（RISC）。该复合物含有内切核酸酶，切割与siRNA结合的完全互补的mRNA，产生的片段然后被核酸外切酶降解。 siRNA通常用于实验室细胞培养中阻断基因的功能。SiRNA被认为是病毒先天免疫系统的一部分，可以用于对双链RNA病毒的防御。
微小RNA
微小RNA（miRNA）是小RNA，通常与后生生物mRNA中的序列部分互补。 miRNA与mRNA的结合可以抑制该mRNA的翻译并加速poly（A）尾部去除，从而加速mRNA降解。
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