肝素的一个严重副作用是肝素诱导的血小板减少症（HIT），这是由于免疫反应使血小板成为免疫反应的靶标，导致血小板降解，从而导致血小板减少症。这种情况通常会在停药时逆转，通常可以通过使用合成肝素来避免。此外，一种良性形式的血小板减少症与早期使用肝素有关，这种情况无需停止使用肝素即可解决。
已知肝素治疗的两种非出血性副作用。首先是血清转氨酶水平升高，据报道，多达80%的接受肝素的患者出现这种情况。这种异常与肝功能障碍无关，停药后消失。另一个并发症是高钾血症，发生在5%至10%接受肝素的患者中，是肝素诱导的醛固酮抑制的结果。高钾血症可在肝素治疗开始后的几天内出现。更罕见的是，长期使用会出现脱发和骨质疏松症的副作用。
与许多药物一样，过量的肝素可能是致命的。2006年9月，三名早产儿在印第安纳波利斯医院误服过量肝素后死亡，肝素受到了全世界的关注。
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