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导致短肠综合征的原因有很多，成人短肠综合征是由于小肠因反复发作性疾病，如克罗恩病、放射性肠损伤或反复发作的肠梗阻、肠外瘘而多次被切除所致，也可因血管疾病如肠系膜血管发生梗塞，急性肠扭转，或是外伤性血管破裂、中断，大量小肠因缺血坏死而被切除。极少见情况有：由于手术方式的错误在消化性溃疡治疗中将胃-回肠吻合，产生医源性类似于广泛小肠切除后的临床症状。儿童中多为先天性因素，如腹裂、肠闭锁、坏死性小肠结肠炎导致小肠长度不足以维持足够的营养物质的吸收。
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