1967年Brady等阐明了弗布利氏综合征的生物化学缺陷。他们认为溶酶体酶酰基鞘氨醇己三糖苷酶活性缺陷导致了神经氨醇分解代谢减低，从而导致细胞内神经氨醇半乳糖苷酰基鞘氨醇的沉积。上述细胞内沉积物a末端连接一个半乳糖苷残基。由于人们对这一特异酶缺陷的认识，现在可以准确地诊断半合子的男性，并可以辨认杂合子女性携带者以及在宫内受到影响的胎儿。
现已明确，血管角质瘤综合综合征是一种X连锁遗传的疾病，缺陷基因位于X染色体长臂上。半合子中该基因的外显率很高，酶缺陷的临床表现既有家族内也有家族间变异。α-半乳糖苷酶的整个基因组序列都已被破译，而且可以得到足够长度的cD-NA。不同家族分子排列不同，存在着外显子突变、基因重排和碱基对缺失。受影响的半合子男性表现出多系统临床表现，杂合子的女性则有着不同的临床表现，也可无症状，但可找到脂质贮积的证据。
先天性细胞内溶酶体α-半乳糖苷酶缺乏是发生本病的病因。该酶可催化酰基鞘氨醇己三糖苷末端的半乳糖分子裂解，进一步使酰基鞘氨醇己三糖苷被分解利用。该酶缺乏时，病人血及尿中酰基鞘氨醇己三糖苷即增加，并累积在全身中、小血管与组织内，损害器官之构造与功能。正常时神经酰胺三己糖-α-半乳糖苷酶在肝、肾、脑、脾内都存在，而以小肠黏膜中最多，该酶缺乏时使神经酰胺三己糖苷蓄积于体内，后者来自衰老的红细胞，沉积物主要见于血管内皮和肾。全身血管壁的内皮和平滑肌有糖脂沉积、血管腔狭窄。肾血管和肾小球上皮有糖脂沉积。脑和末梢神经系统也有血管改变，神经元本身也有少量沉积。甚至心肌、肌肉、肝、脾、骨髓、淋巴结、角膜中均有沉积，造成功能障碍。
弗布利氏综合征的病理特征为全身各种组织细胞内存在的细胞质包涵体均含有结晶性黏脂物质。在受累的皮肤和黏膜部位，真皮上部有一层上皮细胞和扩张、充满血凝的小血管，并在各种类型细胞内存在包涵体，即血管内皮细胞、平滑肌细胞、表皮细胞、汗腺上皮细胞和神经膜细胞。包涵体呈PALS，苏丹黑染色阳性。外面包有一层膜，对酸性磷酸酶呈阳性反应，从而表明包涵体具有溶酶特征。在电镜下检查，包涵体显示为亲水性成层结构，这种结构有的像髓磷脂样呈同心圆排列，有时可见“斑马小体”。
肾内的黏脂沉积首先发生于肾小球内皮细胞和上皮细胞、亨利襻上皮细胞和远曲肾小管上皮细胞，以后发生于近曲小管上皮细胞和结缔组织细胞。在肝实质细胞、库普弗细胞、脾网状细胞、心肌细胞都可见有包涵体。在其他系统上皮细胞如呼吸道、消化道、泌尿道及网状内皮系统，也可见有这种包涵体。
神经系统的病理改变主要为血管异常，神经细胞和胶质细胞内无包涵体，但在自主神经的神经节细胞内可见有包涵体。
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