抗因子Ⅸ抗体

　　因子Ⅸ基因的完全丧失引起严重的抗原阴性的血友病乙，可能引起因子Ⅸ替代治疗产生抗因子Ⅸ抗体引起。但难以单用因子Ⅸ基因的完全丧失来解释抗体的产生，因并非所有这样的患者都产生此类反应，且某些有抗因子Ⅸ抗体者并不表现全部基因丧失，如一例血浆含抗因子Ⅸ抗体，基因测定仍然阳性。

　　交叉反应物（CRM）

　　近1/3的血友病乙患者表现为交叉反应物质阳性（CRM+）。此类患者因子Ⅸ抗体水平正常，而因子Ⅸ活性都有不同程度的降低，因存在功能低下或无功能的因子Ⅸ分子。其机制乃突变影响了转译后蛋白质加工、γ-羧基化、脂质结合、酶原的活化及对底物的识别以及酶的活性。另有一类CRM+患者，用人脑提取物作血浆一期法凝血酶原时间正常，而用牛脑提取物作血浆一期法凝血酶原时间延长，称这些血友病患者为BM型（M是第1例患者的姓氏字母） 发生机制可能是突变导致因子Ⅸ分子结构异常而对因子Ⅸ作用发生竞争性抑制。

　　基因突变

　　迄今已发现的产生血友病乙的点突变有378种（包括错义突变和无义突变）。有几组报道强调CPG双核苷酸序列是突变热点。CPG序列由6个精氨酸生殖基因型中之四个所组成。它是自发性点突变的重要原因。迄今发现的CPG双核苷酸编码了20种因子Ⅸ序列，其突变率为原来预期的转移率的150倍。一组51例单一碱基对替换的报道中，有27例系CPG双核苷酸。

　　基因缺失

　　因子Ⅸ西雅图-1发生基因中外显子5和6的内源性丢失，导致因子Ⅸ蛋白被剪切的为相对分子质量3.6万，从尿中排除。因子Ⅸ Yemen和因子ⅨTubingen均有基因外显子1～3的缺失，引起不同程度的5′端序列的丢失。因子Ⅸ Hanover缺失外显子4和5，因子Ⅸ Strasboarg存在一个包括外显子4在内的2.8kb的缺失，即无法编码各EGF样区域。因子Ⅸ正常抗原有30%仍可出现重度血友病乙的表现型。

　　基因插入

　　基因插入亦可引起血友病乙，如血友病乙、Elsalvador即于外显子4附近插入了1个6.1kb的片段，致使因子Ⅸ活性只有正常的1%，抗原6%。内含子6处发生的2kb片段的插入和1kb片段的丢失形成的突变称血友病乙 Sydney 外周血中完全无因子Ⅸ抗原。